시험관아기 시술 과정에서 경험하는 공난포증후군의 원인과 치료적 접근 [대전 난임 유앤그린한의원]

공난포증후군(Empty Follicle Syndrome, EFS))은 보조생식술 시행을 위한 배란유도 과정에서
정상적 난포성장이 확인됨에도 불구하고 성숙 난포로부터 난자가 채취되지 않는 상황을 말합니다.

발생률 자체는 0.5~7%1로 그다지 높지 않고,
그중 대다수의 경우가 일시적 문제인 가성(false) 공난포증후군에 해당하지만
예측되기 어려운 상황에 직면한 여성과 의료인에게는 당황스럽고 실망스러울 수밖에 없는 문제입니다.

보다 잦은 비율을 차지하며, 일시적인 문제인 가성 공난포 증후군은 human error,
즉 배란 유도과정에 사용되는 주사제제를 적절한 시점, 적절한 양으로 투여하지 않은 경우에 발생합니다.
흔히 난포 성숙주사, 난포터지는 주사 등으로 잘 알려진 hCG 제제는
난포 벽에 붙어있는 난자의 결합력을 느슨하게 만들어 난자 채취를 원활하게 돕습니다.

따라서 만약 적절한 시점에 충분한 량의 주사액이 흡수되지 않을 경우
난포 안에 정상적인 난자가 있더라도 채취가 어려울 수 있죠.
이 경우 투약방법을 정확히 적절한 방식으로 진행하거나,
주사제제 자체를 변경할 경우 대개 양호한 결과를 얻을 수 있습니다.

반면 진성(genuine) 공난포 증후군은 이름 그대로 난포 성장 및 성숙과정 상의 문제 -로서,
정상적인 hCG 호르몬 반응에도 불구하고
난포형성의 오작동 및 난포의 퇴축이 빨리 일어나는 결과로 추정됩니다.
그 결과 가성공난포에 적용하는 치료적 대안들에 호응이 나타나지 않는 경향이 있습니다.

진성 공난포증후군의 원인은 아직까지도 규명되지 못한 채 많은 가설들이 제기되고 있는 상황입니다.

변질된 난포형성을 초래하는 가장 유력한 가설은 난소의 노화입니다.
고령 여성의 과립막세포(난자를 둘러싸고 있는 세포층)의 기능과 대사는
난모세포의 성장과 성숙 지연을 초래
-난포벽으로부터 oocyte cumulus complexes가 분리되기 위해 더 긴 hCG 노출이 필요-하고
그 결과 공난포증후군을 유발한다고 추정되지요.

(좌) 투과전자현미경 상 난포와 유사한 구조안에 과립막층은 보이나 난자가 확인되지 않는 상태
(우) 동일 조직의 과립막층을 확대한 영상

이러한 가설을 지지하는 한 연구에 따르면
진성 공난포증후군의 재발율은 환자의 나이에 따라 상응하는 추이를 보였습니다.

Zreik 박사 연구진은 1987년 1월부터 1996년 12월까지 미국 예일대 의과대학병원 체외수정 클리닉에서 시행된
3004 건의 난자채취에 대한 후향적 리뷰를 통해 난자회수에 실패한 케이스를 분석하였습니다.
그 결과 자연주기 혹은 과배란유도를 통해 난자를 채취하는 과정에서
최소 1회 이상 공난포를 경험한 여성은 37명(총 202번의 IVF cycles)로서 1.8%의 비율을 차지했습니다.

연구진들은 연구 대상 조건을 충족한 여성 35명에 대해
공난포증후군을 1회 경험한 그룹(27명, 그룹1)과 두번 이상 경험한 그룹(8명, 그룹2)로 나누었습니다.
그룹1은 총 137회의 자연주기, 과배란 유도 포함 IVF cycles를 거쳤고 그룹2(총 8명)은 총 63회 cylcles를 진행하였습니다.
그룹1의 전체 시험관시술 과정 중 IVF cycles 중 공난포 증후군의 발생율은 19.7%(27회)였고,
그룹2의 공난포 발생율은 44.4%(28회)로 나타났습니다.
두 그룹 전체의 시술주기 200 회 중 178회 (89%)는 과배란 유도로 진행되었고 남은 22회는 자연주기요법에 해당하였습니다.
과배란 유도를 진행한 주기 중 52회(29%)은 결국 난소반응의 부족으로 실패하였습니다.

그룹 간 비교결과 34세 이하의 여성들은 1회의 공난포증후군을 경험하는데 그친데 비해
35세에서 39세 사이의 여성 17명 중 4명(23.5%)은 공난포증후군이 재발하였습니다.
나아가 40세 이상의 여성 7명 중에서는 4명(57%)이 공난포증후군을 2회 이상 겪은 것으로 나타났습니다(Figure 1).

총 55번의 공난포 cycles 중 13회(23.6%)는 첫 번째 IVF cycle에 일어났고,
12회(21.8%)는 두 번째 그리고 나머지(54.5%)는 차후 cycles에서 발생하였습니다. (Figure 2)

연구진들은 공난포 증후군 주기에 hCG 처치 당일 현저히 낮은 에스트라디올 농도를 보인다는 결과를 근거로
변화된 과립막세포의 기능과 대사가 공난포현상에 관여할 것으로 추정하였습니다.
이러한 변화는 공난포 재발 집단에서 hCG 투약 2일 차에 더욱 두드러지게 나타났다는 점에서
에스트라디올을 생산하는 성숙 난포 숫자의 차이가 부분적으로 관여했을 것으로 추정됩니다.

이러한 결과는 난소의 노화 및 예비력 감소가 공난포증후군의 원인 및 재발에 관련할 것임을 시사합니다.

그룹 1과 2의 평균 체외수정 시술횟수는 5회, 8회, 임신률은 각각 5%(7건), 0%로 나타나
잦은 시술횟수에 비해 낮은 임신 성공율을 가진 부정적인 예후를 확인할 수 있었습니다.
위의 실험결과가 제시하는 바가 사실에 가깝다면 공난포의 재발을 경험하는 여성들이 연령대가 높고,
난소 반응성이 떨어지며 체외수정 시술의 중도탈락 및 임신율 감소를 보인다는 점에서
건강한 배아의 착상이 원만히 이루어지기 어렵고, 임신의 성공적인 유지 역시 기대하기 어려울 것입니다.

이러한 관점은 실제 임상에서 반복되는 진성 공난포를 확인하는 의료진들에게 경험적 설득력을 얻고 있으며
난임 기간이 길수록 공난포 증후군의 빈도도 높게 나타났다는 이후 연구 결과들을 통해 힘을 얻고 있습니다.

다만, 연구 대상수가 보편적인 경향을 입증하기에 상당히 부족하고,
34세 이상의 환자 중 약 절반에 해당하는 16명은 재발하지 않았다는 점에서
본 질환의 일반적인 특성을 시사하는 연구로 보기는 어렵습니다.
실제로 이어지는 연구들에서는 위 실험결과를 반박하는 결과들이 다수 제시되었습니다.
반복된 진성 공난포 증후군을 겪는 자매에 관한 연구를 비롯해,
비정상적 염색체 구조를 근거로 유전적 요인이 공난포 증후군의 원인으로 대두되기도 하였고,
가장 최근에 진행된 연구에서는 진성공난포 증후군을 겪는 환자의 평균연령이 33세로,
대부분의 환자는 정상적 난소의 예비력을 가진다고 보고하였습니다.

난포의 성장과 배란에 필요한 호르몬 수용체 생성에 관련한 유전자의 변형,
비정상적으로 항진된 세포자멸사에 관련된 유전자의 발현과
건강한 난포 성장에 관련한 전사인자의 감소 등이
이러한 현상을 설명하는 가설로 제시되고 있지요.

그러나 난소예비력과 공난포증후군의 관련성을 부정하는 입장에서도
공난포증후군의 원인여하를 막론하고,
공난포증후군의 재발에 따른 보조생식술의 부정적 예후에 대해
충분한 예방과 관리가 필요함을 강조합니다.

이처럼 진성 공난포 증후군을 다룬 논문 자체가 적고, 보편적인 병태생리와 치법을 논하기에는 주어진 근거가 부족한 현실에서
풍부한 시술증례가 누적된 난임전문병원 의료진들이 비교적 일관되게 공유하는 견해는
이 문제와 난소기능저하가 상당한 관련성을 가지므로, 난소에 부담을 주는 방식(장기요법)을 가급적 지양하고
난임 여성의 생식기능을 고려한 호르몬 요법의 보완 및 자연주기시술을 권장한다는 점입니다.

유앤그린여성한의원이 제안하는 공난포증후군의 극복!

공난포 증후군이라는 현상 자체가 보조생식술 과정에서 발생하는 문제이고,
이처럼 원인과 병리가 불명확한 현실이기에
한의학적으로 이 질환의 병리를 해석하고 전반적인 해법을 제시해드리는 점 또한 한계를 가질 수밖에 없습니다만,
보조생식술 시행 전 난소기능을 돕는 충분한 조리와 전신 건강개선은 분명히 유효한 노력이 될 수 있습니다.

특히, 고령임신을 준비하는 여성이나, 난소질환으로 수술적 치료를 경험한 여성들에
난소의 부담을 최소화하는 난자 회수방식을 고민하는 치료적 시도의 연장선상에서
난소 기능 및 난자의 질을 개선하기 위한 한의학적 관리는 보다 근본적인 도움을 드릴 수 있을 것입니다.

다음시간에는 난자의 양과 질에 대한 이야기와 난소저반응에 대한 이야기를 나눠보겠습니다.
이어서 난소기능을 향상시켜 난자의 질을 높이고
조기난소부전(조기폐경)등에도 긍정적인 효과를 보여주고 있는
한약치료에 대해 이야기도 차차 진행할거구요.

<참고문헌>

1. TL Stevenson et al. Empty follicle syndrome: the reality of a controversial syndrome, a systematic review. Fertil Steril. 2008 Sep;90(3):691-8. Epub 2007 Nov 26.
2. T.B. Mesen et al. The Prevalence of Genuine Empty Follicle Syndrome. Fertil Steril. 2011 December ; 96(6): 1375–1377. doi:10.1016/j.fertnstert.2011.09.047.
3. 김지현 외. Empty follicle syndrome. Clin Exp Reprod Med 2012;39(4):132-137
4. T.G.Zreik et al. Empty follicle syndrome: evidence for recurrence. Human Reproduction vol.15 no.5 pp.999–1002, 2000
5. Desai. et al. Evidence of 'genuine empty follicles' in follicular aspirate: a case report. Hum Reprod. 2009 May;24(5):1171-5. doi: 10.1093/humrep/den497. Epub 2009 Jan 27.