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난자의 질? AMH? 난소예비력? 난소기능저하? [대전 조기폐경 유앤그린여성한의원]

By 대전본원 2020.10.23

# 1. 조기 폐경 Intro, # 2 폐경의 정의

마지막 조기폐경 파트입니다. 저 역시 조기폐경을 치료해본 경험은 많지만,
치료 목표를 어느 정도 수준으로 잡아야 하느냐가 언제나 난감한 부분입니다.
만약에 임신이 목표인 경우라면 임신에 성공해야지 소기의 목적을 달성한 것이겠죠.
그런데 전형적인 조기폐경의 경우에는 워낙에 완고한 질환이라
생리를 재개하게 만드는 것조차 쉽지 않은 경우가 많습니다.혹자는 조기폐경 진단을 받은 여성들의 5~10%는 자연임신이 가능하다고 말하기도 하지만,
저에게는 그 모든 임신 케이스들이 정말 조기폐경에 해당했나 하는 의구심이 있습니다.
사실 일시적인 난소의 기능저하에 해당하는 경우에 대해서도 그 당시의 호르몬 수치만 보고서
그냥 조기폐경으로 진단을 내려버리는 경우가 많거든요.
일반적으로 조기폐경이라고 하면 40세 이전에 폐경이 되는 것으로 정의하고
빈도는 약 1% 정도로 보고되고 있는데, 진단 자체가 모호한 부분이 많거든요.
그러니 대충 보고서 조기폐경이라고 진단을 내리는 경우가 많은 것 같습니다.조기폐경을 말하기 전에 우선 폐경(menopause) 자체에 대해 알아봅시다.
‘폐경’이라는 용어 자체가 완전히 난소기능이 정지돼서 영구적인 월경의 정지가 이뤄지는 것을 의미하죠. 난소 기능이 소실되고 성호르몬 결핍 증상들이 나타나는 것은 여성이라면
누구나 겪게 되는 필연적 상황이긴 한데, 문제는 그 상황이 언제 찾아오느냐 하는 것이겠죠.
여러 가지 변수에 따라 달라지겠지만 보편적으로 50세 전후 ± 2를 해서
48~52세 정도면 평균적으로 폐경이 된다고 말하고 있습니다.제가 2교시 기능성 자궁출혈을 다룰 때에는 46~50세를 폐경 기준으로 제시한 자료를 보여드렸었죠?
정확한 기준은 없다는 것을 말씀드리는 의미에서 수정하거나 통일하지 않고 그냥 놔두었습니다.

실제 책마다 조금씩 기준이 다르니까요.

# 3. 연령에 따른 여성의 난포 수

여성들은 태어날 때부터, 아니 임신 중 모체 내에서부터 난모세포(oocyte)들을 가지고 있죠.
사람마다 차이는 있겠지만 통상 임신 16~20주의 태아가 약 600만~700만 개의
난모세포를 가지고 있다고 말합니다. 그리고 출생 시에는 1차 난모세포(원시난포)로
100만~200만 개의 생식세포를 가지고 태어나게 됩니다.이후 사춘기가 되었을 때 약 30만~40만 개까지 난포수가 감소하게 되고,
여기 나오는 것처럼 38세 즈음에는 그 숫자가 평균 25,000개 정도에 이르게 되는데
이때부터 난포수가 급격하게 감소하게 되면서 폐경이 이루어지는 시점인 51세 즈음에는
1,000개 미만까지 떨어지게 됩니다. 보통 폐경은 나이와 상관없이 난포 수가 약 1,000개 미만일 때
이루어진다고 합니다. 결국 월경이 시작된 이후 약 35~40년의 가임기 동안
400~500개의 난자가 배란되고 나머지는 퇴화되는 것이죠.

# 4. 폐경이 진행되는 과정

폐경이 진행되는 과정들을 살펴보겠습니다. 전체적으로 나이가 들수록 난포수가 감소하고
난포 기질(stroma)은 증가하게 되죠. 그러면서 난소는 오히려 조금씩 위축되는 쪽으로 변화해서
일반적으로 35세이후부터 난소의 크기와 무게가 감소하기 시작합니다.
난포 수가 감소하다보니 자연스럽게 에스트로겐과 인히빈(Inhibin)도 감소하게 되고,
그로 인해서 FSH 수치는 증가하게 됩니다.그렇기 때문에 FSH가 40IU/㎖ 이상일 때 폐경이라고 진단하기도 하는 것이죠.
FSH가 증가한다는 것은 그만큼 많이 난포를 자극한다는 것이므로 폐경 이행기에는
난포의 성장이 빨라지기 되면서 월경 주기가 단축되는 양상이 나타나는 것입니다.
물론 기타 변수들이 너무나 많기 때문에 단순히 월경주기가 짧아지는 것만으로 폐경이 온다고
진단할 수는 없겠지만 보통은 그런 단계를 거치면서 폐경이 진행된다는 것을 알고 계시면 됩니다.

# 5. 폐경의 진단기준

그렇다면 폐경을 어떻게 진단하느냐? 마지막 생리 후 무월경 상태가 12개월 이상 지속된 경우,
또 저에스트로겐 양상을 보이면서 난포자극호르몬이 40IU/㎖ 이상인 경우,
폐경이행기에 생리불순이 어느 정도 뚜렷하게 나타나는 경우라고 진단기준을 제시하고 있는데요,
앞서 말했듯이 이 진단기준이 다소 애매한 측면이 있다는 것입니다.
게다가 폐경의 정의 자체가 난소의 기능이 영원히 정지되는 것이라고 했었는데,
실제 드물지 않은 경우에서 난소기능이 일시적인 회복이 나타나거든요.
따라서 조기폐경이라는 용어가 부정확한 표현이라는 의견이 주류를 이룹니다.

# 6. 조기 난소부전이 더 적합한 용어이다.

그래서 현재는 조기 난소부전(Premature Ovarian Insufficiency, POI)라는 용어를 더 많이 사용합니다. 불임(不姙)과 난임(難姙)이 의미와 어감이 완전히 다른 것처럼 조기폐경과 조기 난소부전은
느낌이 완전히 다르거든요. 게다가 의미 역시 조기 난소부전이 더 타당하죠.과거에는 조기 난소부전이라고 진단받은 여성의 경우 정상적인 배란이 일어나지 않으므로
앞으로의 임신이 불가능하다고 여겨졌습니다. 그러나 외국의 연구 결과에 따르면
전체 환자의 5~10%는 임신이 되고 10~20%에서 난소 기능이 회복될 수 있다고 합니다.
심지어 무월경이 8년 동안 지속된 이후에 주기적 생리가 회복된 경우도 있습니다.무월경으로 병원을 방문한 여성의 약 2-10%가 원발성 난소부전에 해당하는데,
이들은 부정출혈 내지는 잦은 생리를 주소(主訴)로 병원에 내원했다가
조기 난소부전이라고 진단받게 되죠. 참고로 30세 이하에 난소 기능이 정지되는 빈도는
1000명당 1명으로 보고되어 있습니다. 따라서 특별한 원인 없이 생리주기에
갑작스런 변화가 생기거나, 경구용 피임제와 같은 약물 복용이 없었는데도
3주기 이상 생리주기에 이상이 나타날 때에는 임신, 다낭성난소증후군, 갑상선 기능저하증,
고프로락틴혈증, 조기 난소부전 등 다양한 가능성이 있을 수 있다는 것을 염두에 두어야 합니다.무월경이 지속될 때는 우선 혈중 FSH와 E2를 측정하며,
또 갑상선 기능검사와 유즙분비 호르몬 검사를 시행합니다.
만약 FSH 농도가 30-40mIU/㎖을 상회하는 경우라면 한 달간의 간격을 두고 재검을 권유하죠.
경우에 따라서는 AMH나 인히빈 농도를 측정하기도 합니다.
그렇게 해서 원발성 난소부전이라고 진단된 경우에는 환자의 핵형 분석, adrenal antibody 검사,
FMR1(FMR1 fragile X mental retardation 1) mutation 검사, 골반 초음파 등을 추가로 시행합니다. 조기난소부전의 초기에는 골반 내진에서 특별한 점이 보이지 않지만
시간이 지나면 자궁의 크기가 작아지고 질점막이 위축되는 것을 확인할 수 있습니다.
질식 초음파 상 난포가 거의 보이지 않으면서 난소의 전체적인 크기가 작으면
조기난소부전을 강력히 의심할 수 있다고 합니다.
다만 아직 구체적인 진단 기준이 세계적으로 공신력 있는 기관이나 단체를 통해 합의된 것은 아닙니다.

# 7. POF? POI?

사실 국어로 번역하다 보니 적절한 단어가 없는 것이 문제입니다.
현재 학술 논문에서조차 조기폐경, 조기 난소부전, 조기 난소기능부전 등의 용어가 혼용되고 있습니다만 이것이 적절한 번역이라고 보기는 힘듭니다. Heart failure, renal failure 등에서
'failure'를 부전(不全)으로 번역하다보니 의학용어에서 ‘부전’이라는 단어를 접할 때는 ‘온전치 못하다’는 뉘앙스보다 ‘실패(failure)’, 즉 비가역적인 손상이라는 뉘앙스가 더 강하게 느껴지거든요.
부인과 분야에서도 조기폐경을 ‘POF(Premature Ovarian Failure)'라고 표기하는데,
과연 이 ‘failure’라는 표현이 합당하느냐 하는 지적이 많았죠. 그래서 일부 권위자들이
‘POI(Premature Ovarian Insufficiency’로표현할 것을 제안하기 시작한 것입니다.조기폐경과 조기 난소기능부전 또는 조기 난소부전은 난소의 기능이 정지된 상태를 의미한다는
측면에서는 동일하지만 그 개념은 약간 다릅니다. 우선 정의에서부터 ‘40세 이전’이라는
시점적인 단서가 붙죠. 발생률이 대략 0.9% 정도 된다고 하는데,
원발성, 속발성 무월경을 겪는 여성들에서는 2~10% 정도가 조기 난소부전이라고 합니다.
위에서는 ‘영구히’라는 표현을 썼지만 이 대목은 고민이 필요한 부분입니다.
비가역적인 폐경과는 달리 조기 난소부전은 난소의 기능이 돌아올 수 있는
가역적인 상태로 보기 때문이죠. 물론 그렇다고 해서 그게 그렇게 쉽게 된다는 것은 아닙니다.
우리가 난소기능의 정지를 판단하는 기준은 첫째, 속발성이든 원발성이든 4개월 이상의 무월경인 경우, 둘째, 최소한 수 주 간격으로 두 번 측정한 혈중 FSH가 폐경수준일 때입니다. 참고하시면 되겠습니다.

# 8. 난소 예비력(Ovarian Reserve)이란?

조기폐경을 진단하거나 가임능력을 예측하는 데 있어 난소 예비력(Ovarian Reserve)라는
표현을 많이 사용합니다. 일반적으로 난소 내 남아있는 난포저장고의 크기와 질로 정의되는데,
난소에서 난자를 생산할 수 있는 능력을 뜻하는 개념이죠. 물론 남아있는 난자의 숫자도 중요하겠지만 난자의 질 역시 고려되어야 합니다. 따라서 난소의 전반적인 기능을 뜻한다고 볼 수 있습니다.
요새는 난소 예비력이라고 하면 보통 AMH 수치를 가리킬 때가 많습니다.

# 9. 난소 예비력(Ovarian Reserve) 예측인자

난소 예비력을 예측하기 위해 여러 가지 검사 결과들이 이용됩니다.
검사 결과라고는 할 수 없지만 기본적으로 젊을수록 난소 기능이 좋고,
난자 수도 많을 수밖에 없으니까 나이에 대해서는 고려할 수밖에 없겠죠?
물론 생물학적 연령과 산소 예비력이 반드시 일치한다고 할 수는 없습니다.
과거에 FSH 수치를 많이 이용하기도 했습니다. 하지만 FSH의 경우에는
월경 주기마다 편차도 큰 편이고, 또 특정시점에 측정해야 하는 문제가 있기 때문에
난소 예비력을 따지기 위한 예측인자로는 효율적이지 못 합니다.인히빈(inhibin)의 감소가 선행한 다음 FSH의 수치가 증가하기 때문에
인히빈을 난소 예비력 예측인자로 이용해볼 수 있다는 의견도 있습니다.
그런데 예상과는 달리 FSH와 인히빈 B 농도의 상관관계가 높지 않았다는 연구도 있고,
인히빈 검사의 경우 민감도도 높지만 위양성율 역시 높습니다.
난소의 볼륨 역시 난소 예비력을 예측하는 인자로 사용될 수 있습니다.
실제 폐경이 된 경우에는 난크기가 굉장히 위축되어 있죠.
그런데 난소의 볼륨이 충분한 경우 반응이 좋은 확률은 매우 높지만
볼륨이 작은 경우 난소 반응이 저하되는 빈도는 높지 않다고 합니다.
실제 임상 경험에서도 난소 볼륨이 적음에도 임신에 성공하는 경우가 적지 않습니다.차라리 AFC(Antral Follicle Count)가 더 유용하다고 하죠. 초음파상 동난포수라고 번역되는데
난포기 초기에(생리 2-4일) 초음파로 난포의 수를 측정하는 방법입니다.
모든 난포의 수를 세는 게 아니라 2-6㎜ 정도 크기의 작은 동난포의 숫자를 따지는 것인데
비교적 간단히 측정할 수 있다는 장점이 있습니다. 연령에 따른 난소예비능의 감소에 따라
AFC 역시 감소하는 경향을 보이므로 폐경이행기와 폐경에 대한 예측도가 우수한 편이지만
검사자마다 측정결과가 다를 수 있다는 문제가 있고 AMH보다는 유효성이 떨어진다고 합니다.
일반적으로는 5개를 cut-off로 정하고 있지만, poor responder라고 말할 수 있는
난포의 수가 몇 개인지는 아직 정해지지 않았다는 문제도 있습니다.그래서 많이 이용되는 게 AMH(Anti-Müllerian hormone) 측정입니다.
뒤에서 자세히 다루겠지만 이 호르몬은 난포의 성장 과정 중 난포들에서 분비되는 호르몬이기 때문에
난소 예비력을 잘 반영합니다. 그 외에도 측정시점의 제한이 없다는 점,
월경주가 사이의 편차가 크지 않다는 점, 민감도가 높다는 점이 장점입니다.
물론 AMH 역시 절대적인 예측인자는 아닙니다. 실제로 예외적인 경우도 많습니다.
대표적인 경우가 PCOS입니다. AMH는 0.2~1㎝ 정도의 작은 난포에서 만들어지는데,
PCOS는 작은 난포가 여러 개 발달하는 질환이죠.
AMH를 측정하고 아직 난소가 젊다는 말 등을 듣고 오는데,
이 경우에 난소의 기능이 좋다고 말하기는 힘들겠죠.

# 10. 폐경 여부에 따른 여성 호르몬의 농도

폐경 과정에서 실제 다양한 여성호르몬들이 어떻게 변화하는지 살펴봅시다.
기본적으로 LH나 FSH 수치는 폐경 단계로 갈수록 굉장히 높아질 수밖엔 없습니다.
반대로 에스트로겐 같은 경우는 일정 부분 떨어지게 되고,
AMH나 인히빈 같은 경우는 거의 바닥까지 떨어지죠.
초기 난포들에서는 AMH가 분비되고, 또 LH와 FSH는 난포들을 성장시켜 배란시키기 위해
분비되는 호르몬들이기 때문에, 난포가 줄어들고 배란이 이뤄지지 않으면 음성 피드백 작용에 의해
LH와 FSH 수치가 올라가는 기전이 작동되는 것입니다. 이 시기의 FSH 상승은 E2 감소 때문이 아니라 난소의 인히빈 생성이 감소하기 때문에 나타나는 현상입니다.난포의 수가 감소함에 따라 FSH 상승에 선행해서 인히빈이 감소합니다.
앞서도 언급했듯이 이런 부분 때문에 인히빈이 보다 빠른 시점에서 폐경 이행기를 예측하는
지표가 될 수 있다고 하는 것인데,
이 인히빈 감소는 폐경이행기의 비교적 짧은 기간에서만 변화가 나타나기 때문에
난소 예비력 예측인자로서의 가치가 상대적으로 떨어집니다.

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