습관성 유산의 원인/위험인자[대전유앤그린여성한의원]

 습관성 유산의 병인

RPL에 초점을 맞춘 연구들은 유전적, 나이, 항인지질증후군, 자궁기형, 혈소판감소증,

호르몬/대사 이상, 감염, 자가면역, 정자의 질, 생활습관 등의 이슈에 대해 그간 평가해왔습니다.

∎ 세포유전학적 이상

​

사실상 이 주제에 관한 모든 출판물들과 권고사항들은

유전적 원인을 평가하고 적절한 치료를 고려하라는데에는 동의합니다.

하지만 불행하게도, 임상적 유전자 검사는 여전히 초보적이며,

RPL의 자세한 메커니즘을 밝히는데 도움이 될 수 있을만한 분자연구는 거의 없습니다.

수태산물에서는 핵형 이상이 매우 빈번하게 발생하는 반면, 부모의 핵형 이상은 적습니다.

∎ 항인지질증후군

항인지질증후군은 RPL과 관련이 있습니다.

RPL 환자의 5-20%가 항인지질 항체에 대한 검사에서 양성반응을 보일 것이라 일반적으로 합의되고 있지만,

실제 보고들 간의 범위는 8%에서 42%까지 편차가 큰 편입니다.

이는 여러 연구자 그룹들에서 표준화되지 않은, 실험실 특이적 분석법들로 항체들을 검사해왔기 때문입니다.

가장 널리 받아들여지는 검사법에는 루푸스 항응고인자(LA), 항카르디올리핀 항체(aCL), anti-B2 glycoprotein I 등이 있습니다. 항인지질증후군의 현재 진단기준에 대해서는 뒤에서 자세히 살펴보도록 하겠습니다.

∎ 해부학적 요인

선천적 자궁기형은 조기진통, 태아 자세이상, 제왕절개율 증가 등과 같은 다른 합병증 뿐 아니라,

제 2삼분기 유산과도 관계가 있습니다.

비록 제1삼분기 RPL에서 자궁기형이 미치는 영향에 대해서는 논쟁의 여지가 있지만

(임신주수가 진행됨에 따라 태아가 커지면서 대두되는 위험요인이므로), 자궁 해부학의 평가는 널리 권장됩니다.

잠재적으로 관련성이 있는 뮐러관의 이상에는 단각자궁(unicornuate), 중복자궁(didelphic), 쌍각자궁(bicornuate),

중격자궁(septate uterus), 궁상자궁(arcuate uterus) 등이 포함됩니다.

이러한 기형은 종종 자궁난관조영술을 통해 발견되며, MRI나 3D 초음파 영상을 통해 보다 잘 구현될 수 있습니다.

2013년 ASRM 가이드라인에서는, ‘중격자궁의 경우는 자궁경하 중격제거술을 통해 교정될 수 있다.’

정도의 표현을 하고 있는데 반해, 2017년 ESHRE 가이드라인에서는

‘중격자궁의 수술적 이점(출생률 향상, 유산율 감소, 그 외 부작용은 없는가)에 대해

수술적 실험을 통해 평가되어져야 한다.’ 라는 권고를 하는 것을 볼 수 있는데요.

이는 수술적 이득을 보고하는 다른 보고서들에 반해,

2011년/2017년 코크란 리뷰에서 ‘수술요법과 기대요법을 비교한 RCT가 없다’는

결론이 더 크게 반영되었기 때문이 아닌가 싶습니다.

단각자궁이나 중복자궁의 경우에는 이를 교정할 수술적 옵션은 없습니다.

∎ 유전적 혈전성향증

유전적 혈전성향증(특히, 응고인자 V Leiden, 프로트롬빈 유전자 돌연변이,

단백질C, 단백질S, 항트롬빈결핍)에 대한 선별검사는, 환자가 (수술 등의) 재발성 위험인자가 없음에도

정맥혈전색전증(VTE)의 병력이 있거나,

1차 친척의 가족력이 있거나,

혈전성향증에 대한 고위험군으로 의심되는 경우에 한해서 임상적으로 허용될 수 있습니다.

비록, 유전적 혈전성향증과 유산 간의 관련성이 제안되어왔지만, 전향적 연구에서는 이를 확인할 수 없었습니다.

때문에, 현재로써는 유전적 혈전성향증에 대한 RPL 여성의 루틴한 검사는 권장되지 않습니다.

∎ 호르몬과 대사적 요인

산모의 내분비 장애(당뇨, 갑상선 이상 등)가 평가되고 교정되어야 한다는 점은 일반적으로 받아들여집니다.

TSH 수치가 정상범위 내에 있다면,

T4 검사 또는 항갑상선 항체 스크리닝을 루틴하게 권장할 근거는 불충분합니다.

적절하게 관리된 당뇨는 RPL의 위험요인이 아닙니다.

하지만, 조절되지 않은 당뇨는 유산 증가와 관련이 있다고 하는데요.

임신 중 갑상선 이상과, 당뇨에 관해서는 5권에서 좀 더 자세히 살펴보도록 하겠습니다.

프로락틴 수치의 상승은 배란 장애와 관련이 있기 때문에, 종종 프로락틴이 측정되곤 합니다.

2012년 ASRM 가이드라인에서는 고프로락틴혈증이 시상하부-뇌하수체-자궁 축을 변화시킴으로써,

난포형성(folliculogenesis)과, 난성숙(oocyte maturation)을 손상시키고,

and/or 짧은 황체기를 유발하기 때문에,

RPL과 관련이 있을 수도 있다고 이야기합니다.

반면 2017년 ESHRE 가이드라인에서는 프로락틴과 RPL 사이의 일관된 증거가 없다고 말합니다.

다른 호르몬 이상이 미치는 영향은 아직 논란의 대상으로 남아있습니다.

개념적으로는, 지연되거나 늦은 착상은 유산을 증가시킬 수 있습니다.

짧아진 황체기는 유산과 연관지어지곤 해왔으나, 추정 황체기 결함의 평가와 해석에는 문제의 여지가 있습니다.

자궁내막검사(endometrial dating를 위한 진단기준으로써

조직학적, 생화학적 endpoints(실험적으로 찾은 당량점)를 사용하는 것은 신뢰할 수가 없고,

전통적인 조직학적 기준이나 기타 생화학적 접근을 활용하는 것은 재현이 불가능합니다.

그러므로, 내막 발달에 관한 새로운 분자적 마커 연구는 지속되어야겠으나,

다음 생리일 추정을 위해 루틴하게 내막생검을 하는 것은 권장되지 않습니다.

산발적인 유산이 있는 여성에게 프로게스테론을 투여하는 것은 효과가 없습니다.

하지만, 3회 이상 연속된 유산을 한 환자의 경우에는,

임신 중 즉각적인 경험적 프로게스테론 투여가 일부 잠재적 이득이 있을 수 있습니다.

∎ 감염

유레아플라즈마(Ureaplasma urealyticum), 미코플라스마호미니스(Mycoplasma hominus), 클라미디아,

리스테리아균, 톡소플라즈마원충, 풍진(rubella), 거대세포바이러스(CMV), 헤르페스바이러스,

그리고 그보다 흔하지 않은 그밖의 병원균들은

산발적 유산이 있는 여성의 질과 경부 배양, 혈액에서 더욱 빈번하게 발견되곤 했습니다.

그러나 감염이 RPL의 원인이 된다는 설득력있는 데이타는 아직 없습니다.

때문에, RPL 평가에서 이러한 각각의 개체들을 루틴하게 검사할 명확한 적응증은 없습니다.

특정 감염 인자와 반복적 초기 유산을 연결할만한 전향적 연구들이 부족하기 때문에,

항생제 사용을 뒷받침할만한 증거는 없습니다.

∎ 남성 요인

정자의 형태를 포함하여, 표준화된 정액 지표들이 RPL을 예측할 수 있는 것으로는 보이지 않습니다.

정자염색체이수성(Sperm aneuploidy),

DNA 파편화(DNA fragmentation)가 RPL에서 그간 연구되어 왔습니다.

비정상적인 DNA 파편화는 남성의 나이가 많거나,

외인성 열, 독성노출, 정계정맥류, 정액 내 활성산소 증가 등과 같은

교정가능한 환경적 요인에서 관찰될 수 있습니다.

현재까지, IVF에서 정액의 DNA 파편화가 유산의 원인이 되는가에 대해서는 서로 상충되는 보고들이 있습니다.

습관성 유산 부부에서, 남성 정액에서의 성염색체의 2염색체비율이 증가해있음이 그간 입증되어왔으나,

RPL 부부의 수태산물의 세포유전적 분석에서는 성염색체이수성의 증가율이 관찰되지 않았습니다.

때문에, 세포유전학적으로 비정상적인 정자는 수정 과정에서 도태되는 것으로 제안되고 있습니다.

따라서, 루틴한 정자 배수성(ploidy) 검사, 또는 DNA 파편화 검사는 권장되지 않습니다.

2017년 ESHRE 가이드라인에서는 남성의 생활 습관 요인(흡연, 음주, 운동 패턴, 체중)을 평가할 것을 제안하며,

정자 DNA 파편화 검사는, 간접적인 근거에 기반하여, 원인을 찾는 목적으로만 시행해볼 것을 권고합니다.

∎ 심리적 요인

유산은 분명히 부부에게 엄청난 심리적 충격을 미치고, 예민함을 증가시키며,

이러한 부부들은 다음 임신까지 세심한 추적관찰과 평가가 필요합니다.

이러한 부부들에게서는 정상 범위 내에서의 “grief response” 라는 심리적 반응이 잘 관찰됩니다.

RPL 부부들은 분노가 고조되거나, 우울, 짜증, 슬픔과 죄의식에 빠지기 쉽습니다.

RPL에서 심리적인 인과관계에 대해 설명을 시도하는 몇몇 연구들이 출판되었습니다.

한 연구에서는, 3회 이상의 연속된 유산을 경험했고,

그 외 병인이 확인되지 않은 158명의 커플을 2그룹으로 나누어,

한 그룹은 다음 임신까지 루틴한 산과적 케어를 시행하고(n=42),

다른 한 그룹은 추가적으로 TLC(tender-loving care)를 시행해 보았습니다.(n=116)

여기서 TLC는 매주 의학적 검진, 초음파 검사, 그리고 심한 일,

여행, 성관계를 피하라는 설명 등의 심리적 지원으로 정의되었습니다.

그 결과 분명한 출생률의 차이가 나타났다고 합니다. : 대조군 36% vs TLC그룹 85%

그러나, 이 연구는 그룹이 무작위로 추출되지 않았고,

병원에서 적당한 거리 내에 있는 사람이 TLC를 받는 것으로 디자인되었기 때문에,

생활습관, 사회적 지원,

그 외 심리적 편차가 미치는 영향을 알 수 없으므로, 결과의 해석에는 주의가 필요하겠습니다.

또 다른 소규모 전향적 연구에서는 임신 제 1삼분기에 2회 연속 유산의 병력이 있으며,

다른 원인이 배제된 45쌍의 부부를 대상으로,

다음 임신 전에 자가기록 설문지와 인터뷰를 진행하여

유산에 심리적 요소가 영향을 미칠 수 있다고 제안하기도 했습니다.

이번 연구 결과, 총 10건의 유산이 다음 임신에서 발생하였으며,

이는 우울 장애의 정도에 따라서 유의하게 예측되었습니다.

RPL에 심리적인 요인이 미치는 역할을 지지하는 자료들이 결정적이지는 않지만,

이러한 환자들에게 심리적 지원과 상담을 제공하는 것이 좋습니다.

2건의 비무작위 연구들에서 면밀한 모니터링과 지원이

다음 임신 결과를 유의하게 개선시키는 것으로 보고되었습니다.

∎ 동종면역 요인 (Alloimmune factors)

인간백혈구항원분석(HLA typing), 배아독성 요인, 탈락막 사이토카인 개요(decidual cytokine profiles),

차단 또는 항부계항원수치(blocking or anti-paternal antibody levels),

HLA-G 다형성, 그리고 그 밖의 면역학적 인자에 대한 연구는,

일반적으로 하나 이상의 실험실에서 재현되지 못한다는 일관성 없는 데이타들이 있습니다.

RPL에서 면역조절 치료가 효과적이라 할만한 증명된 연구는 없습니다.

부계의 백혈구면역요법(paternal white blood cell immunization)에 관한

2006년 코크란 리뷰에서는 이것이 효과가 없다라고 결론지었습니다.

정맥내면역글로불린(IVIG)이 원인불명의 유산에 제안되어 왔지만,

많은 연구와 메타분석들이 정맥내면역글로불린 요법은 일차성 RPL에 효과가 없다고 결론짓고 있습니다.

따라서, 이 치료법은 권장되지 않습니다.

∎ 생활습관, 환경적, 직업적 요인

흡연은 영양막(trophoblastic) 기능에 부정적 영향을 주고

산발적 유산 위험을 증가시키는 것으로 제안되어 왔습니다.

비만 또한 자연 임신을 시도하는 여성에서 RPL 위험을 증가시키는 것으로 보고됩니다.

코카인, 알콜 섭취(주당 3-5회), 카페인(>3컵 커피) 등의 생활습관 역시 유산과 관련성이 보고되어 왔습니다.

∎ 원인불명의 습관성 유산

전체 RPL 부부의 50%에서 75%는 원인을 알 수 없습니다

. 때문에, 원인불명의 RPL을 가진 부부에게 향후 성공적인 임신 가능성은,

산모의 나이와 출산 경력에 50-60% 이상 달려있음을 확실히 설명해주는 것이 중요합니다.

한편, 2017년 ESHRE 가이드라인에서는 RPL의 원인을 아래와 같이 나누고 있습니다. :

- 위험인자(나이, 스트레스, 직업/환경 노출, 만성 자궁내막염, 내막 탈락막화)

- 생활습관(흡연, 건강관리, 정상BMI, 카페인 섭취, 운동, 음주, 기타 생활습관)

2017년 ESHRE 가이드라인에서 말하는 위험인자에 대해서도 간략히 살펴보겠습니다.

1. 나이

산모의 고령은 여성 불임, 태아 기형, 사산 및 각종 산과적 합병증의 위험인자임이

여러 연구를 통해 잘 정립되어 있습니다.

1-1. 여성의 나이

여성의 고령과 RPL 사이의 연관성은 여러 연구에서 일관되게 나타납니다.

2012년의 Lund 등의 코호트 연구에서는,

987명의 RPL 부부를 5년 동안 추적관찰하여 출생률을 평가해본 결과,

여성 나이의 증가가 출생 확률 감소와 유의한 관계가 있음을 발견했습니다.

2012년 Lo 등의 또 다른 코호트 연구 역시,

696명의 RPL 여성을 대상으로 유산의 위험인자에 대해 조사해본 결과,

≥35세 여성이 <35세 여성에 비해 유산 위험이 2배였음을 보고합니다.

2012년 Grande 등의 후향적 코호트 연구에서는, 여성의 나이(35세 이상)가

유산과 습관성 유산에서 염색체 이상 위험의 유일하게 통계적으로 유의한 예측인자라고 결론짓습니다.

1-2. 남성의 나이

남성의 나이를 평가한 대부분의 연구들에서,

남성 연령의 증가와 유산 발생률 사이의 유의한 연관성을 보고하지만,

현재까지 남성 연령이 RPL에 미치는 영향에 관한 연구는 없습니다.

즉, 여성의 연령은 RPL의 중요한 위험인자이며, 40세 이상의 여성은 RPL 위험이 높고,

젊은 여성에 비해 예후가 더 나쁩니다.

그러므로, RPL로 진단된 부부에게, 나이가 위험인자라는 사실은

진단의 절차나, 치료 또는 기대요법에 대한 의사 결정에 영향을 미칠 수 있으므로 여전히 중요합니다.

현재로써는 관찰 연구에 기반한 낮은 수준의 증거들이지만,

2017년 ESHRE 가이드라인에서는 환자들에게 이러한 정보를 세심히 알려줄 것을 권고하고 있습니다.