습관적 유산에 있어 유전학적 요인의 검사와 치료[대전 유앤그린 여성한의원]

# 23. 3. 유전학적 요인 : 검사와 치료

지금부터는 본격적으로 유전학적 요인을 시작으로,

혈전성향증/ 면역학적 요인/ 대사,내분비적 요인/ 해부학적 요인/ 남성요인/ 원인불명의 순서로

각각의 검사와 치료, ESHRE 권고지침을 자세히 살펴보도록 하겠습니다.

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∎ 유전학적 요인 : 검사와 치료

1. 검사

1-1. 임신 조직의 유전적 분석

임신초 유산에서 나타나는 일반적인 두 가지 유형의 이상에는 발달 이상과 유전적 이상이 있습니다.

이 쳅터에서는 임신 조직과, 부모 혈액의 유전적 분석과, 치료적 중재(PGT)에 대해 살펴보겠습니다.

수태산물의 유전적 이상은 산발적 유산과 습관성 유산의 원인으로 알려져 있습니다.

한 체계적문헌고찰에서는 1회성 유산에서 염색체 이상에 의한 유병률은 45%였다고 보고합니다.

2012년의 한 연구에서는 RPL 여성이 그 다음 임신에서 유산을 겪었을 때,

염색체 이상에 의한 유병률은 39%였다고 보고하는데, 이는 1회성 유산에서의 유병률과 비슷한 수치입니다.

임신초유산이 배아 또는 태아의 유전적 이상(염색체 이수성: aneuploidy)에 의한 것인지는

임신/태아 조직을 분석함으로써 확인할 수 있습니다.

지금까지 출판된 연구들은 다양한 유전적 분석 기술을 소개하고 있는데요.

(전통적인 핵형 분석, 형광핵산혼성화(FISH), 비교유전체혼성화법(array-CGH) 등)

현재로써는 array-CGH가 더 나은 기법이자 현재 선호되는 기법이라 할 수 있겠습니다.

RPL 여성의 임신조직 염색체 분석은 유산의 특정 원인을 알아낼 수도 있으나,

다른 기저의 상태를 배제하는 것은 아닙니다.

유전적 검사를 통해 다음 출생을 얼마나 예측할 수 있는가는 아직 명확하지 않습니다.

염색체 이수성(aneuploidy)은 유산의 원인으로 알려져 있으며,

염색체 이수성으로 인한 초기유산의 빈도는 여성의 나이에 따라 증가합니다.

염색체 이수성은 산발적 유산과 습관성 유산 모두에서 비슷한 빈도로 발생합니다.

임신 조직의 유전적 분석은 환자에게 유산의 원인을 제공할 수 있는 이점이 있으며,

추가적인 조사나 치료가 필요한지 결정하는데에 도움이 될 수도 있습니다.

하지만, 추가적 임상 결정과 개별환자에게서 예후 예측에 어느정도 도움을 주는지는 불분명하기 때문에,

2017년 ESHRE 가이드라인에서는 임신 조직의 유전적 검사를 루틴하게 권장하진 않고 있습니다.

1-2. 부모의 유전적 분석

대규모 후향적 코호트 연구에서, 습관성 유산에서의 유전적 검사 결과,

부모의 비정상 핵형이 약 1.9%(n=20432)에서 발견되었다고 합니다.

또 다른 후향적 연구에서는, 2회 이상의 유산을 겪은 795쌍의 부부 중

3.5%에서 염색체 이상이 발견되었다고 보고합니다.

그리고 부모에게 유전적 이상이 있을 경우, 다음 임신에서 출생률은 낮고, 유산율은 높았다는 연구도 있습니다.

다음 임신에서의 유산은, 부모의 핵형이상 타입에 영향을 받았는데,

로벌슨전좌 또는 기타 다른 타입의 이상보다,

상호전좌(reciprocal translocations)와 역위(inversions)에서 더 많은 유산이 발생한다고 합니다.

부모의 핵형 검사는 핵형성 이상 소견이 나와 다음 임신에서

위험이 높은 부부에게는 관련 정보를 제공해줄 수 있겠지만,

그 외의 부부들에게는 별다른 이득이 없습니다.

부모의 핵형 검사는 유전적 병력을 기준으로 권고할 수 있습니다.

(예를 들어, 선천성 기형이 있는 아이가 태어난 경우, 가족 중 비균형전좌가 있는 경우,

임신 조직에서 전좌가 발견된 경우)

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그 외의 부부들은 이상이 발견될 확률이 매우 낮기 때문에, 핵형 검사의 이점은 제한적이라고 합니다.

이런 이유로, 2017 ESHRE 가이드라인에서는 부모의 핵형 검사를 루틴하게 권장하지는 않으며,

개별적인 위험 평가 이후에만 핵형 검사를 해볼 것을 권장하고 있습니다.

부모의 핵형 검사는 다음 임신에서의 가능한 관련인자들과 예후 정보를 제공할 수 있습니다.

예후에 관해서는, 핵형검사에서 이상이 발견되더라도, 다음 임신에서 유산 위험이 높아지긴 하지만,

누적 출생률은 양호한 편이며, 건강한 아이를 얻을 확률이 높음을 부부에게 알려주어야 하며,

또한 핵형 검사가 다음 임신에서 불균형전좌 등을 예측하지 못하는 한계가 있음을 알려주어야 합니다.

이러한 정보를 제공함으로써 부부는 임신을 시도/중지할지,

산전 진단 또는 PGT와 같은 침습적 검사를 선택할지 등을

결정하는데 도움을 줄 수 있습니다. (예 : 균형전좌의 경우 PGT-SR)

2. 치료적 중재

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유전적/염색체 이상으로 인한 RPL 부부의 출생률 향상을 위해 어떤 치료적 중재를 제공할 수 있을까요?

지금까지 유전자/염색체 이상에 대한 많은 중재법과 치료법들이 연구되어왔는데요.

그 중에서도 착상전 유전자 검사(PGT)는 가장 관심을 많이 받는 기술 중 하나입니다.

실제 우리나라를 비롯, PGT를 시행하는 비율이 점차 증가하고 있죠.

제1삼분기 유산이 일어나는 메커니즘 중 큰 부분을 염색체이수성이 차지한다는 점 또한,

PGT 시행에 대한 생물학적 타당성을 제공해주고 있습니다. 하지만 그 근거가 확고한 것은 아닙니다.

결론부터 먼저 이야기하자면, PGT가 실제 RPL 부부들에게 어느 정도까지 이득이 되는가는

지금까지 발표된연구들의 내재된 여러가지 한계들로 인해 확실히 결론 내릴 수 없습니다.

현재까지의 문헌들은 RPL 환자들에게서 PGT-A 시행이, 출생률을 향상시킨다고 제안하지 않습니다.

다만, ‘가족력을 포함해서, 향후 임신을 시도했을 때의 결과 등에 관해 부부에게 유전적 상담을 해주고,

부모가 핵형 이상이 있는 RPL 부부의 경우에는

이와 관련된 모든 산전 진단 검사(prenatal diagnostic test)의 득실에 관한 정보를 제공해야 한다.’

정도가 지침으로 제공되고 있다 하겠는데요. 그럼 이에 관해 조금 더 자세히 살펴보도록 하겠습니다.

2-1. 원인불명의 RPL에서 이수성에 대한 착상전 유전자 검사(Preimplantation genetic testing; PGT)

IVF 주기에서 이식 전, 배아를 생검해서, 염색체 이상을 스크리닝하는,

착상전 유전자 검사(PGT-A : PGS 또는 PGD-A를 일컬음)가 RPL의 잠재적 치료법으로 제안되어 왔습니다.

지금까지 출판된 대부분의 연구들은,

섞임형(mosaicism)이 높게 나타나는 배아발달 초기에 특정 몇몇 염색체들만 관찰하는,

3일째 배아 생검을 하는 형광핵산혼성화(FISH)에 대한 것이기 때문에 제한점이 있습니다.

(세포 채취 시기와, 분석법의 종류에 대해서는 뒤에서 좀 더 자세히 다루도록 하겠습니다.)

포배기(blastocyst stage) 때 생검을 시행하여, 전체 유전자를 분석하는 비교유전체혼성화법(array CGH)이나

차세대염기서열분석법(NGS)이 보다 정확한 스크리닝 기술로 인정받고 있는데요.

하지만 지금까지 array CGH 기법을 사용한 PGT를 분석한 연구는 단 하나에 불과하며,

이 역시 40명이란 소수의 RPL 여성만을 대상으로, 형태운동성 분석의 가치에 초점을 맞추고 있는 것입니다.

2011년에는 ASRM 저널에 PGS에 관한 체계적문헌고찰이 발표되었습니다.

여기서는 염색체 이상이 없는 부부를 대상으로 PGS(PGT-A)를 시행하였을 때,

출생률의 향상이 없었다고 보고하였는데요.

하지만 이 역시 FISH가 사용되었으며, N수도 적었고, 종말점도 각각 달랐습니다.

2015년 ASRM저널에 출판된 한 연구에서는 RPL에서 IVF/PGS과 기대요법을 비교해본 결과,

IVF/PGS가 비용대비 효과적이지 않은 방법이라고 평가하기도 했습니다.

2016년 ESHRE 저널에 출판된,

118명의 PGT-A를 시행한 여성과 188명의 기대관리만 한 여성을 비교한 후향적 코호트 연구에서는,

두 그룹간에 비슷한 임상적 임신률과 유산율을 보고합니다.

(임신 성공에까지 소요된 시간은 기대요법 3개월 vs PGT-A 6.5개월)

이 연구는 후향적으로 설계되었기 때문에,

PGT-A 시행 여부에 따른 잠재적 임상적 예후의 차이를 알기 어렵습니다.

또 다른 한 전향적 연구에서는, 습관성유산 여성에서 난소예비력과의 연관성을 조사해본 결과,

38세 이하이면서 난소예비력이 감소된 여성은, 정상 난소예비력 수치를 가진 여성에 비해,

정배수체 배아를 이식하게될 확률이 유의하게 낮은 것으로 보고되었습니다.

(여기서 난소예비력 저하는 생리주기 3일째 FSH >10IU/ML, and/or AMH <1ng/mL로 정의)

이러한 난소예비력 감소와 이수체 비율의 증가와의 관계는, RPL 군에만 국한되지 않음에 주목해야 합니다.

그러나, 현재까지, 문헌들은 RPL 환자들에게서 PGT-A 시행이, 출생률을 향상시킨다고 제안하지 않습니다.

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2-2. 유전적 배경을 가진 RPL에서 착상전 유전자 검사(PGT)

2011년 ESHRE 저널에, 구조적인 염색체 이상을 가지면서,

RPL을 겪은 부부를 대상으로 PGD(PGT-SR) 효과를 살펴본 체계적문헌고찰이 발표되었습니다.

여기서 저자들은 PGD(PGT-SR)가 출생률 향상에 도움이 되지 못했다고 결론내렸습니다.

하지만, 포함된 연구들은 RCT가 아니었고, 최신 기법이 아닌 FISH를 사용한 것이었으며,

숫자 역시 상대적으로 적었습니다.

2015년 PLOS one에 출판된 연구에서는, 전좌(translocation)가 있는 부부를 대상으로

PGD(FISH :52명)와 기대요법(37명)을 비교해본 결과, PGD를 시행한 후

첫 임신에서 출생률은 37.8%, 기대요법(첫 자연임신)에서의 출생률은 53.8%였습니다.

PGD는 유산율을 감소시켜주었으나, 누적 출생률과 임신까지 걸린 시간은 두 그룹이 비슷했습니다.

한 코호트 연구에 따르면, 전좌가 있는 부부들 중 76.9%가 유전적 상담 이후 PGD를 선택했다고 합니다.

몇몇 연구들은 PGD를 시행할 경우 유산율을 낮출 수 있음을 제안하지만,

한편으로 또 다른 연구들에서는 유전적 이상이 있는 부부가 자연임신을 시도하더라도,

유전적 이상이 없는 부부들과 유산율이 다르지 않다고 말하기도 합니다.

결론

제한적인 증거들은 RPL 부부에게 착상전 유전자 검사(PGT)가 명확한 이점이 없음을 보여줍니다.

지금까지의 종합적인 증거의 질은 매우 낮습니다.

2017년 ESHRE 가이드라인에서는, 임신조직검사나,

부모의 핵형 검사에서 비정상 유전적 결과를 얻은 모든 부부에게,

예후와 향후의 진단 옵션에 대한 유전적 상담을 진행할 것을 강하게 권고하고 있습니다.

또한, 부부들에게 PGT-SR이 유산율은 낮출 수 있지만,

출생률이나 임신까지의 시간을 향상시키지는 못한다는 점을 알려주라고 이야기합니다.