시험관아기시술과 자궁외임신 (1) [대전난임유앤그린한의원]

첫째를 수월히 가져 다음 임신도 무리없이 기대했던 둘째난임부부나
다소 늦은 아이에 임신을 계획하신 부부들께서 저희와의 면담과정에서 자주 말씀하시는 표현 중 하나가
'저절로 (임신이) 될 줄 알았고, (저는) 당연히 될거라고 생각했어요...'입니다.

물론, 이렇게 적절한 시점에, 순조롭게 이루어지는 것이 건강한 임신의 일반적인 스토리겠습니다만
생식의학 정보의 방대한 축적과 의학 기술의 발전에 더불어
부부의 건강조건, 평균 연령, 사회적 여건 등에 다양한 변화가 일어난 오늘날에는
건강한 임신 또한 관리되고 준비가 필요한 대상의 범주에 진입하고 있습니다.
특히, 보조생식술의 발달은 난임 부부들의 간절한 희망을 실현하는 현대의학의 선물이며,
고령 임신과 난임인구의 증가로 그 활용범위와 빈도 또한 꾸준히 늘어나는 추세지요.
앞서 보조생식술을 통한 임신이 산전산후의 모자건강에 미치는 영향에 대한 글에서 언급드렸듯,
인공수정이나 체외수정을 준비하시는 부부들은
좀더 각별한 건강관리와 순조로운 임신 유지를 위한 노력에 관심이 필요한 것이 사실입니다.

오늘은 임신을 준비하는 부부들에게 닥치는 가장 큰 불운 중 하나인
자궁외임신의 발병기전과 그에 관한 위험요인을 살펴보고,
특히 보조생식술 과정에서 늘어나는 재발의 위험을 최소화하는 노력을 이야기해보고자 합니다.

자궁외임신은 명칭 그대로 수정란이 정상적으로 자궁내막에 착상하지 못하고,
난관, 난소, 자궁경부, 복막 등의 부위에 자리잡아 임신이 진행되는 상황으로
임신 첫3분기 모성질환과 사망의 주요 원인입니다.
그중 난관임신은 90% 이상을 차지할만큼 압도적인 비율로 나타나
자궁외임신이 곧 난관임신의 대명사처럼 알려져 있을 정도지요.

영상 진단기술의 발달과 혈액검사(혈중 β-HCG)의 보편화로
자궁외임신에 따른 합병증과 후유증을 최소화하는 노력이 꾸준한 성과를 보이고 있습니다만,
신속하고 정확한 진단은 임상현장에서 여전히 미완의 숙제로 남아있습니다.
자궁외 임신, 특히 난관임신의 경우 태낭이 성장에 따라 난관이 팽창되어 파열하기 전까지
정상적인 임신초기에 나타나는 일반적인 증상과 감별될만한 특이점이 없고,
자궁내 임신(intrauterine pregnancy (IUP))에서 아기집의 형성이 다소 늦어지는 경우도 있기에
의료진과 부부 모두 조심스럽게 경과를 관찰하며 마음을 졸이기 마련입니다.

보다 안타까운 사실은 보조생식술을 통한 임신에서
자궁외임신의 발병비율과 재발율이 현저히 높다는 점입니다.

2015년 저널 Reproductive Biology and Endocrinology에 발표된 아래 리뷰논문은
체외수정을 통한 임신이 제위치에 자리잡지 못하게 되는 병리기전과
주요 위험인자를 분류하고 표준적인 치료전략을 정리하였습니다.

본 연구에서 지난 10년간 체외수정을 통한 자궁외임신에 관해 발표된
임상논문들과 발간물을 토대로 분석한 결과에 따르면
자궁외임신의 비율은 전체 자연임신의 1-2%를 차지한 반면,
보조생식술을 통한 임신에서는 2.1~ 8.6% 의 유병률을 보였고,
특히 난관난임에 관한 병력을 가진 여성에서는 11%까지 보고되었습니다

자궁외임신에 자궁내임신이 공존하는 경우인 병합임신heterotopic pregnancy 또한
자연임신에서는 극히 드물게(3만분의1) 나타났지만
보조생식술을 통한 임신의 경우 0.8% 로 현저히 높은 유병률이 보고되었습니다.

Figure 1자궁내 정상적인 착상이 되지 못하는 상황은 골반강 조직내 다양하게 나타날 수 있습니다. 자궁외임신의 가장 흔한 타입인 난관 임신 외에도 난소 임신, 자궁경부 임신, 자궁벽 내에 자리잡는 간질부 임신, 복막이나 복강에 자라집는 복막(복강) 임신 등의 드문 형태가 보고되고 있습니다.

병리기전
현재까지 자궁외임신의 발병에 관여하는 병태생리 및 인자에 관한 정보는 매우 제한적이고,
체외수정과 자연임신에 따른 자궁외임신의 기전을 구분하는 것은 더욱 모호한 문제지만
주요 가설을 면면이 살펴보면
여성 건강과 가임력에 관여하는 일반적인 문제들에 영향을 받는다고 볼 수 있습니다.
여성의 연령, 자궁의 형태학적 이상, 배아 이상 등 다양한 위험인자 등이 거론되고 있지만
가장 유력한 요인은 수정의 공간이자 통로인 난관의 기능 및 기질적 이상입니다.

난관 임신은 난관 평활근의 수송력 이상과
비정상적 위치에서 배아의 착상을 억제하는 분자들의 발현이 변질된데 기인합니다.
염증이나 골반강 장기의 수술력에 따른 난관의 구조와 기능의 왜곡이 이러한 문제를 야기할 수 있지요.

자궁외임신의 병리에 관여하는 각종 여성건강상 요인 및 보조생식술 과정상의 문제 - 자궁외 임신은 자연임신의 결과이건, 보조생식술에 의한 경우이건 난임과 그 치료 과정에 동반되는 다양한 요인들의 복합적인 상호작용에 따른 결과라고 볼수 있습니다.

문제는 체외수정에 의한 경우, 애초에 배아가 난관을 지나는 과정이 없기에
위의 가설만으로 원인을 설명하기 어렵습니다.
즉, 자궁내 착상을 방해하는 부수적인 원인이 잠재할 것으로 추정되지요.

과배란을 비롯한 체외수정을 위한 준비와 진행 과정에서 불가피한 내분비기능의 변화가
자궁내막의 수용력 저하, 배아와 내막, 난관 간의 원활한 생물학적 소통에 착오를 만들 것으로
보기도 하고, 이식 기법이나 배아의 이상에 기인한 것으로 보는 설도 있습니다.

위험인자
현재 체외수정에 의한 자궁외임신의 발병위험을 높이는 다양한 요인들이 알려져 있고,
이러한 위험인자들은 난임의 원인 또는 보조생식술 진행기법에 관련된 문제 등을 포함합니다.
(Table 1).

시험관 임신 시술과정에서 발생하는 자궁외임신의 주요 위험인자 - 골반염, 난관난임의 과거력, 특정한 배아이식기법 등이 자궁외임신의 발병위험을 높이는 가장 뚜렷한 요인으로 알려져 있으며, 유력한 추정요인은 위와 같습니다.

난임 병력에 관련된 위험요인들

자궁외임신의 발병에 있어 보조생식술은 자연임신 방식에 비해 6.40 배(95% CI: 4.38-9.35)
높은 상대위험율을 보일만큼 독립적이고 주요한 인자입니다.
이는, 보조생식술이 불가피한 여성의 난임에 관련된 다양한 위험인자들이
자궁외임신의 발병에도 관여할 수 있다는 의미이지요.

여성의 연령
다수의 연구에서 여성의 연령증가, 특히 35세 이상의 고령임신은
자궁외임신의 발병위험을 높이는 것으로 나타났습니다.
여성의 연령과 자궁외임신의 발병률은 꾸준한 정비례 관계를 보여
21세에는 1.4%이던 발병율이 44세 이상에서는 6.9%로 증가했습니다.
이러한 경향은 임신 연령 증가에 따라 배아의 염색체이상, 영양막세포이상, 난관기능이상 등
자궁외임신에 관련한 위험요인에 복합적으로 노출된 결과로 추정되고 있습니다.

난관난임
난관요인은 여타 난임원인에 비해 자궁외임신의 유병률이 11%이상 높아
자궁외임신의 발병에 밀접한 상관성이 꾸준히 확인되고 있습니다.

체외수정은 애초에 난관난임을 극복하기 위해 배아를 자궁내에 이식하는 기법입니다만
심지어 이 과정에서도 배아가 난관으로 들어가 이소성 착상을 만들 수 있습니다.
실제로 체외수정을 통한 임신을 준비하는 712명의 여성을 대상으로한 최근 연구에서
난관 난임을 진단받은 여성은 기타 집단에 비해 3.99 배 (95% CI: 1.23 to 12.98) 높은
자궁외임신 발병 오즈비를 보였습니다.

골반염증성질환
골반내 염증성질환의 병력 또한 자연임신이나 보조생식술을 통한 임신 모두에서
자궁외임신의 위험을 높이는 인자로 알려져 있습니다.
연구에 따르면 골반염의 과거력을 가진 여성에서 자궁외임신의 발병위험은 7.5배 가량 증가했습니다.
가장 일반적인 성접촉성 감염으로 알려진 클라미디아 감염의 경우
만성적인 염증과 지연된 회복 과정에서 형성된 유착조직으로 인해
난관막힘에 의한 난임 및 자궁외임신을 유발할 수 있습니다.
클라미디아 감염이 해결된 후에도 항체와 열충격단백질을 비롯한 면역물질이 수년간 잔류하여
착상실패나 자궁외 임신 등 보조생식술의 예후에 부정적인 영향을 주는 것으로 알려져 있지만
구체적인 상관성 입증에는 여전히 논란이 남아있습니다.

자궁외임신의 과거력
안타깝게도 자궁외임신을 겪은 여성은 재발의 위험이 현저히 높습니다.
나팔관절개술로 치료한 자궁외임신의 재발율은 15%에서 20%이내로 보고되고 있으며
연속된 자궁외 임신을 겪은 경우 재발위험은 32%까지 높아지는데 비해
자궁외임신 사이에 정상적인 자궁내임신을 경험한 경우에는 위험율이 낮아집니다.
체외수정을 준비하는 여성들에 대한 후향 연구에 따르면
자궁외임신의 과거력을 가진 181명의 여성은 기타 난임여성에 377명에 비해 현저히 높은 재발율을 보였습니다. (8.95% Vs 0.75%)

자궁부속기 질환과 그에 따른 수술력
자궁내막증은 골반강과 난관의 유착을 형성하여 난관기능 및 구조적 이상을 야기할 수 있습니다.
또한 자궁내막증을 겪는 여성의 난임 치료과정에서 활용되는 배란유도 등의 치료 또한
잠재적으로 난관기능에 영향을 미칠 것으로 추정되고 있습니다.
난관수종 또한 난관의 개통성을 제한시키고 만성적인 염증물질 잔류로 인해
자연임신은 물론 체외수정의 예후에도 부정적인 인자로 꼽힙니다.
안타깝게도 임신과 여성건강을 저해하는 자궁부속기 질환에 대한 수술적 치료 또한
자궁외임신의 발병 위험을 8.5배 가량 높이는 것으로 나타났습니다.

체외수정에 앞서 난관수종 절제술을 진행한 경우 자궁외임신의 발생율은 9%대로 나타났고,
자궁내막증 수술력은 5.16배 (95% CI: 1.25-21.21)
복강 및 골반강 수술력을 가진 경우에는 17.70배 (95% CI: 8.11-38.66)까지 상승하였고,
동일한 질환에서도 수술의 침습성과 병변의 해부학적 변형 정도에 비례하여 위험율이 증가하였습니다.

흡연력
다수의 동물 실험에서 흡연은 난관과 자궁의 정상적인 운동성을 억제하는 것으로 나타났습니다.
이러한 맥락을 반영하듯 흡연여성은 비흡연여성에 비해
자연임신 중 자궁외임신의 위험이 용량의존적으로 (1.6배에서 3.5배 가량) 상승하는 경향을 보였고.
체외수정을 통한 임신에서도 3배 가량 높은 위험율을 보입니다.

자궁요인
자궁 기형을 비롯한 자궁의 기능적, 기질적 이상은
체외수정을 통한 배아의 착상과정에서 유의한 장해로 작용할 수 있지만
충분한 연구는 이루어지지 못한 실정입니다.
최근의 메타분석에서도 극히 경미한 상관성만이 확인되었지요.

난임치료에 관련한 위험요인
실제로 체외수정을 통한 최초의 임신은 자궁외임신이었다고 보고될만큼
보조생식술의 활용추세가 늘어남에 따라
자궁외임신의 발병률 증가와 병태의 변이 또한 꾸준히 늘어나고 있습니다.
과배란에 따른 내분비여건의 변질, 배아이식시기 및 이식 수,
배양액의 용량과 카데터의 유치 방식 등 체외수정 과정상의 구체적인 방식과 기법에 따라
자궁외임신의 발병위험을 비교한 다수의 연구가 진행되고 있습니다.

과배란
과배란과정에서 활용되는 외인성 호르몬제들은 생식주기에 따른 내분비기능 -
특히 착상의 관건이 되는 자궁내막의 기능적, 물질적 여건 조성에 관여하는
내분비계의 실조를 야기함으로써 자궁외임신의 위험을 높입니다.

체외수정과정에서 정상적인 자궁내임신을 이룬 여성에 비해
유산하거나 자궁외임신을 진단 받은 여성은
hCG 투여 당일 자궁, 특히 내막으로의 혈류공급이 현저히 떨어지는 양상을 확인한 연구결과는
내막의 수용력이 자궁외임신의 병리에 관여하는 요인이 될 수 있음을 시사합니다.

과배란주기에 혈중 oestradiol(E2)이 높게 나타나는 상황 또한
배아의 정상적인 착상을 방해하는 것으로 추정됩니다.
최근 다낭성난소증후군을 진단받고 과배란을 진행하는 여성들을 대상으로한 후향연구에서
신선배아이식이 냉동배아 이식 집단에 비해 자궁외임신의 위험이 높게 나타났고,
다낭성난소군이 동반되지 않은 여성에서 나타난 자궁외임신에 관련된 요인을 분석한 결과
혈중 에스트라디올의 농도가 높은 경우 발병위험율이 2배 이상 높은 것으로 나타났습니다.
이를 근거로 저자들은 과배란주기 상 자궁외임신의 위험이 증가하는 기전에
다낭성난소증후군과 배란유도과정에서 나타나는 높은 E2 레벨이 관여할 것으로 추정했습니다.
다만, 최근의 메타분석에서는 RCT연구가 부족한 현실 상 이러한 연구결과들이
신뢰성 높은 근거로 해석되기 어렵다는 한계를 지적했습니다.

체외수정 과정에서 필수적인 황체기보강이 자궁외임신의 발병에 미치는 영향 여부 또한
논란이 이어지고 있습니다.
hCG 투여 당일 체내 프로게스테론과 에스테로겐의 농도가 높은 상황이
자궁외임신의 위험을 높인다는 연구결과가 있는가 하면,
프로게스테론 제형별, 프로게스테론과 hCG를 활용한 황체기보강 방식간에
자궁외임신 발병위험은 비슷한 수준으로 보고되기도 하였습니다.
이처럼 일관되지 않은 연구결과들로 인해
최근 발표된 코크란 리뷰에서는 난자의 최종성숙에 사용되는 치료법이
자궁외임신에 미치는 영향에 관한 근거는 여전히 부족하다고 결론지었습니다.

배아측 요인
보조부화술은 자궁외임신의 위험을 높이는 인자로 주시되고 있습니다.
623건의 체외수정 임신에 대한 후향연구 결과
보조부화술을 활용한 집단에서는 5.4% 의 자궁외임신(14/258)이 보고된 반면,
대조군에서는 2.2% (8/365)에 그쳤습니다.
그러나 최근의 RCT나 대규모 후향연구에서는 의미있는 위험율의 차이가 확인되지 않았습니다.

배반포 단계의 배아이식은 자궁내착상에 생물학적으로 가장 적합하며,
자궁외임신의 위험이 상대적으로 낮은 조건으로 확인되었고,
동결배아와 신선배아 간의 차이는 나타나지 않았습니다.

배아의 염색체이상, 낮은 질의 배아는 자궁외임신의 발병 위험율을 증가시키는 것으로 나타났고,
기타 가설로는 배아에 의한 유착분자의 발현 이상- 착상에 필요한 유착분자가 난관에서 발현하는 등의 추정이 제기되고 있습니다.

이식기법 상의 문제

비정상적인 자궁의 연축은 정상적인 착상을 방해하고,
자궁내강에서 난관으로의 배아 이동을 유발할 수 있습니다.
배아 이식과정에서 배양액에 담긴 배아를 자궁 내부로 진입시키는 관인 카데터는
의도치 않은 상황에서 자궁 내벽에 접촉될 수 있지요.

모의 배아이식 과정에서 자궁의 수축 패턴을 연구한 Lesny 등의 실험에 따르면
카데터를 자궁저부에 접촉시킬 경우 강하고 무작위적인 수축성 파동이 저부에 나타나
체액이 난관 측으로 현저히 이동하는 것을 확인하였습니다.
112명의 난임여성을 대상으로 자연주기상 모의 배아이식을 진행한 최근의 연구에서도
카데터의 접촉에 의해 자궁의 연동운동이 현저히 증가되었습니다.
카데터의 위치와 자궁저부로부터의 거리, 팁의 각도 또한 난관임신의 위험율에 영향을 미칩니다.
카데터의 팁이 자궁저부에 지나치게 가깝거나 빠르게 주입할 경우 착상율이 감소됨은 물론,
배아의 난관 이동을 야기할 수 있다는 연구 결과들이 지속적으로 보고되고 있습니다.
과량의 배양액을 사용하는 방식은 난관개구부에 높은 정수압을 야기하여
배아가 난관측으로 이동하게 만듭니다.
체액의 이동은 자궁연동운동 양상 및 빈도와 상응하여 나타났고
동 연구진이 진행한 후속 연구에서도 자궁연동 항진과 임상적임신율은 음의 상관관계를 보였습니다.
이러한 연구결과를 토대로 저자들은 잦은 자궁연동운동이
배아의 착상을 저해하여 착상율 감소나 자궁외 임신을 야기할 수 있다고 제안했습니다.

단일배아 이식은 비록 자연적인 단태임신에 비해 자궁외 임신의 위험이 여전히 높고
2배아 이식과의 비교에서 자궁외임신의 발병위험율에 큰 차이는 없지만
임신중 합병증의 위험을 최소화하고, 모자건강에 미치는 부정적 영향을 최소화하는 의미로 권장됩니다.
3개 이상의 다수 배아이식은 자궁외임신의 위험율을 현저히 높이는 것으로 확인되었습니다.

이어지는 글에서 자궁외임신의 치료와 생식건강상의 예후에 관한 이야기를 나누고,
보다 건강하고 순조로운 임신을 준비하는 노력에 대해 함께 고민을 풀어나가도록 하겠습니다.