수정에서 지속임신으로 : 낮은 착상률과 높은 초기 유산율의 블랙박스 - 그 많던 임신은 어디로 갔을까? (1)

생식의학의 전문가들은 입을 모아 인간의 생식효율이 썩 훌륭하지 않다고 이야기합니다.

1회의 생리주기 또한 수정에 성공할 확률을 의미하는 수태능은 최고 30%에 불과하고,
그나마 수정에 성공한 경우의 약 70%는 착상 실패로 임상적으로 인지조차 되지 않고 사라지며
그나마 남은 케이스의 50~60% 만이 20주 이상 유지되는 임신으로 이어지는 정도니까요.

그렇다면 남은 임신들(?)은 어디로 갔을까?
착상을 전후로 사라지는 인지되지 않은 임신의 종결은 어떻게 해석해야 하나?

보조생식술과 조기 임신진단 기법의 발달로 착상을 전후로한 임신의 생리병리에 대한 인식이 대폭 확장되며
이러한 질문들은 보다 깊고 넓은 답을 요구하게 되었습니다.

실제로 테스트기의 옅은 두줄을 처음 확인하고 설레고 기쁜 마음을 만끽하시던 신혼 부부들이나
이식을 마치고 피검을 두려움반 기대반으로 기다리던 난임 부부들께서
태낭을 확인하지 못하고 흘려 보내는 일들을 겪게 될때 던지지 않을 수 없는 물음이기도 하죠.

오늘 저희가 다룰 주제는 앞서 저희가 다루었던 반복착상 실패보다 조금은 더 일상적인(?) 문제로
임신을 준비하는 여성들이라면 누구나 겪을 수 있는 착상전후의 배아소실와 화학적 유산의 배경에 대해 알아보고
정상적인 착상과정과 초기 임신 유지에 필요한 여러가지 여건을 살펴보고자 합니다.

유산은 우리에게 익숙한 표현이지만
정확하고 구체적인 정의가 이루어진 시기는 얼마 되지 않았습니다.

​
2005년 유럽생식의학회(European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE))는
임신 초기에 일어나는 현상에 초점을 둔 개정된 정의를 제안하였습니다.

•화학적 유산 : 소변에서 인간융모성고나도트로핀(human chorionic gonadotropin (hCG))이 검출되거나 상승된
혈중 β-hCG를 확인하였으나 초음파 및 조직학적 임신으로 이어지지 않는 경우. 통상적으로 재태주수 6주 이전에 종결된 임신을 의미합니다.

•임상적 유산 : 초음파 검사 및 조직학적 증거로서 자궁내 임신이 확인되었던 임신이 종결된 경우로서, 재태주수 12주 이전의 조기 유산과 12주부터
21주 사이에 일어나는 후기 유산으로 나눌 수 있습니다. 임상적 임신의 자연유산 빈도는 약 13~15%이며, 이 중 90%가 임신 12~14주 이전에 발생합니다.

•반복유산 : 현재까지 반복유산(습관성유산)에 대한 합의된 정의나 진단기준은 없지만 ESHRE 가이드라인에서는 재태 주수 22주 이전의 유산이 연속적으로
3회 이상 반복되는 경우로 규정하고 있습니다.

이와 같은 용어들이 일상과 임상현장에서 두루 쓰이고 있지만 때로 온전한 의미전달에 유용하지 않은 상황이 종종 있기에
최근 논문들에서는 재태주수에 따른 배아(또는 태아) 발달단계을 근거로 한 새로운 용어 정립을 제안하고 있습니다.

Preclinical pregnancy loss- 전임상적 유산도 그런 용어 중 하나지요.

임신을 희망하고 시도하는 여성들을 대상으로 요중 hCG의 추이를 꾸준히 관찰한 전향적 코호트에 따르면
수정에 성공한 케이스에 1/3만이 생아출산을 보고하였습니다.
수정 후 30%는 착상에 실패하고, 나머지 30%는 재태주수 3~4주 이내, 즉 생리기간에 배출된 것으로 나타났습니다.

1950년 대 Hertig 등이 자궁 적출술을 겪기 직전에
임신 가능성이 상당히 높다고 여겨지는 여성의 적출자궁 107건에 대한 표본 연구를 진행한 결과,
34건의 착상 조직과 배아의 형태 - 즉, 초기 임신의 증거를 찾았습니다.
수정 이후 17일 이내의 발달과정에 해당하는 34건의 검체에서 확인된 수정란(또는 배아) 중에
10건은 비정상으로 확인되었습니다.
연구진들은 나머지 표본에서 초기임신의 증거를 찾지 못한 이유를
수정의 실패 혹은 수정란의 (착상전) 분해가 일어났을 것으로 해석하였습니다.
또한 수정란(또는 배아)의 손실위험이 가장 높은 기간은 착상 이전의 단계 혹은 착상 첫 번째 주로 추정되었습니다.

이처럼 수정, 착상을 거쳐 임신낭을 확인하기 전까지의 기간동안 일어나는 수정란 및 배아의 손실
- 임상적으로 인지되지 않는 임신의 소실을 총칭하여 전임상적 유산이라고 합니다.
허니문 베이비처럼 뜻밖의 행운을 만나는 부부들을 제외한 대부분의 커플들은 어쩌면 전임상적 유산을 한번쯤,
때론 꽤 여러번 겪고 지나가는 셈인지도 모르죠.
그리고, 위의 연구결과들이 시사하듯 전임상적 유산은 모체에 특별한 질환이나
생식 건강상의 문제 없이도 일어날 수 있는 일과적 오류 - 염색체 이수성이나 변형- 인 경우가 많습니다.
염색체 이수성은 비유전성, 상동염색체 비분리현상에 의한 경우가 대부분이며,
비교유전자 교잡법을 활용하여 착상전 인간 할구의 염색체 요소를 평가한 최근 연구에 따르면
90% 이상에서 하나 이상의 세포의 염색체 이상이 나타났습니다.

즉 전임상적 유산은 장기적으로 생존이 불가능하거나,
중대한 결함을 가진1 배아의 발달을 조기에 배제하는 순기능을 가진다고도 볼 수 있습니다.

하지만, 난임이나 습관성 유산을 겪는 부부들의 경우 이야기는 조금 달라집니다.

앞서 소개해드린 반복착상장애나 거듭되는 초기 유산으로 어려움을 겪고 계신 부부들이라면
착상이라는 주제로 꾸준히 정보를 찾고 공부하시는 과정에서 전임상적 유산을 부지불식간에 일어나는
단순한 '불운'으로 치부하기 어렵게 되지요.

통상 조기 임상적 유산은 수정의 10~15%에 해당한다고 말씀드렸지만
실제로는 임신여성의 연령에 따라 다양한 편차를 보여
20대 초반 여성집단의 경우 10%의 위험율을 보이는 데 비해 40대 초반 여성 집단에서는 51%로 큰 격차를 보입니다.
전임상적 유산 역시 이러한 추이에서 큰 틀을 벗어나지 않을 것입니다.

양질의 배아 이식을 전제로한 시험관 아기 시술 회당 임신 성공률이 30% 후반,
생아출생률이 20% 후반에 머무는 배경에도
운으로 설명될 수 없는 전임상적 유산이 부분적으로나마 자리잡고 있습니다.

https://blog.naver.com/greenmiz/220592429070

https://blog.naver.com/greenmiz/220604049455

습관성 유산의 유병률 역시 임상적 유산만을 진단기준으로 포함시킬 경우 0.8~1.4%에 해당하지만,
전임상적 임신이 포함될 경우 2~3% 내외로 부쩍 증가합니다.

임신을 시도하는 과정에서 누구나 경험할 수 있는, 선행 질환이나 기저 문제가 없이 일어나는 유산 -
산발성 유산이 우연히도 2회 연속 반복된 경우 다음 임신의 유지에 또다시 실패할 확률은 25%~40%에 해당하지만
습관성 유산 환자의 경우 위험율이 보다 높게 나타난다는 점,
유산된 태아에 대한 염색체 검사를 시행해보았을 때, 산발적 유산에 비해 정상 염색체를 가진 경우가 더 많았다는 점
(- 정상적 염색체를 가진 배아의 착상과 발달이 원만히 이루어지지 못한다는 이야기가 되겠죠)
등을 고려할 때 습관성 유산을 자연 유산과 별개의 병리를 가진 독립된 질환으로 간주하게 됩니다.

인류의 임신에 관련한 생리와 병리는 윤리적, 연구방법론적 한계로 많은 부분에 대한 구체적 정보가 불명확한 현실이고,
오늘 저희가 나누고자 하는 이야기 주제 또한
착상의 분자적 기전을 복잡하게 열거하고 정밀하게 파악하기 위한 것은 아닙니다.
그저 건강한 임신을 희망하시고
간절한 바람을 뒷받침할만한 든든한 준비를 원하는 부부들께서
착상과정을 이해하고 그에 관여하는 다양한 여건에 대해 살펴보는 시간이
화학적 유산에 대한 불필요한 부담과 염려를 덜고,
긍정적인 임신환경 조성을 위한 노력에 집중하실 수 있는 기회가 되길 바라봅니다.

수정부터 착상 사이의 시간

여러분께 이미 익숙한 개념이겠지만 한번 되짚는 의미로
착상은 배아가 자궁내막 상피에 부착되어 파고들어가 모체의 순환계와 결합하여 태반을 형성하는 과정입니다.
즉, 정상적으로 발달한 배아가 적절한 내막여건을 만나 제한된 시간과 장소에서 일어나는 일련의 현상으로서,
복합적인 내·외요인이 착상의 성패에 관여합니다.

(1) 배아의 발달(Embryo Development)

수정은 배란 후 24시간에서 48시간 사이에 나팔관에서 이루어집니다.
배아 발달 초기단계 - 수정란이 12~16분할의 상실배에 이를 때까지-동안(수정 후 2~3일)
나팔관을 지나 자궁강으로 이동한 배아는 태반으로 발달하게 되는
영양막세포와 태아로 성장하게 될 배아의 세포분열을 지속합니다.

자궁강으로 진입한지 72시간 이내에 배아가 투명대를 뚫고 나와
영양막 세포가 자궁내막에 직접적으로 노출되고,
수정 후 6~7일차에 착상이 시작되는 거죠.

정자와 난자가 수정되어 46개의 염색체를 가진 이배수체 세포인 접합체(zygote)가 된 후
난관에서 자궁강으로 이동하는 3일 동안 분열을 지속하며 오디열매 모양의 상실배(morula)가 됩니다.
상실배의 세포 사이에 액체가 축척되어 주머니모양의 배아(포배)를 형성한 후
배아는 분비기 자궁내막에서 분비된 단백질분해효소의 작용으로 투명대에서 빠져 나오게 되는데
이 과정을 부화(embryo hatching)라고 합니다.

(2) 내막의 수용력

착상은 수정 후 5 ~ 7일째 일어나는데, 성공적인 착상을 위해서는
에스트로겐과 프로게스테론의 자극에 의해 수용력 있는 자궁내막이 준비되어야 합니다.
내막의 수용력을 구성하는 요소는 다양한 조건이 있겠지만 조직학적 변화를 위주로 예를 들자면
- 자궁내막의 충혈과 부종이 두드러지게 나타나며(충분한 두께 유지), 내분비샘의 분비기능이 활발한 상태로,
내막 조직 표면이 돌출되어 발달한 구조인 피노포드가 다수 관찰됩니다.
(피노포드는 아래 그림 1에서 확인하실 수 있습니다 - 빨간 네모)

이와같은 내막의 수용력은 월경주기 20 ~ 24일에 한정되는데
이 결정적 시기를 착상기(implantation window)라 부르며 보조생식술 성패의 1차 진입장벽에 해당합니다.
만약 월경주기 24일이 지나 포배가 자궁내막에 도달할 경우
배아의 자궁내막 결합(adhesion)을 방해하는 당단백질의 합성으로 인해 결합능력이 감소되죠.

189건의 자연임신의 착상 시점과 초기 유산의 위험율의 상관성을 분석한 표
각 그래프의 X축은 배란 당일을 0일로 잡아 추정한 착상일에 해당합니다.
가장 위의 막대그래프는 141건의 임상적 임신(6주 이상 지속된)의 착상 시점을 의미하며
다소 어둡게 채색된 부분은 15건의 유산을 반영합니다.
두번째 그래프는 6주 이전에 유산된 48건의 케이스의 착상시점을 보여줍니다.
위의 그래프보다 상대적으로 착상시점이 지연되는 양상이 뚜렷이 확인됩니다.
아래 꺽은 선 그래프는 위의 두 결과를 토대로 착상일이 지연될 수록 초기 유산의 위험율이 급증하는 추이를 보여줍니다.
위의 결과는 초기 임신 유지의 결정적 시점이 착상이라는 사실을 시사합니다.

배아의 착상은 접근(apposition), 결합(adhesion), 침입(invasion) 세 단계로 이루어집니다.

대략 100 ~ 250-세포 단계의 배아는 표면에 분포한 미세융모를 통해
자궁내막의 피노포드와 각종 신호전달 물질을 교환하며 (Fig. 1) 내막에 접근(apposition)합니다.
이러한 현상은 주로 자궁의 상부(저부) 후방의 내막에서 일어납니다.

배아에서 생성된 사이토카인(IL-1α, IL-1β...)과 호르몬들은 직접적으로 자궁내막의 수용력에 직접적인 영향을 미칩니다.
자궁내막 또한 다양한 사이토카인과 성장인자(LIF, KGF, EGF, IGF, colony stimulating factor-1 등)을 분비하여
자궁내막의 세포외기질을 분해시키며, 영양막세포의 침입이 가능하게 합니다.

이후 배아와 자궁내막 사이의 결합(adhesion) 과정에 관여하는 세포유착단백질(adhesion molecule)
- integrin, selectin, laminin, fibronectin 등이 발현되어 내막으로의 안착을 돕습니다.

수정 후 10일차의 배아는 자궁 기질에 온전히 결합되고 내막 상피 조직이 배아를 감싸며 자라올라 착상부위를 덮어나갑니다.
세포영양아세포(trophoblast)가 자궁 내막 조직 내로 침입되는 과정에는
collagenase나 plasminogen activator와 같은 배아에서 분비되는 효소들이 관여합니다.

(3) 태반의 형성(Placentation)

배란 2주 후에는 태반이 형성되기 시작합니다.
영양막세포는 세포영양막(cytotrophoblast)과 융합세포영양막(syncytiotrophoblast)으로 구성된 덩어리를 형성하며
모체 혈관으로의 침입을 통해 자궁태반간 순환을 이루어 나갑니다.
자궁 내막은 모체와 태아 간의 물질 교환이 일어나는 태반조직의 기능적 단위이자 모체의 면역체계로부터
착상 중인 수태물을 보호하는 구조인 탈락막으로 변형되기 시작합니다.
황체에서 형성된 프로게스테론은 태아 영양막세포 침입에 대해 모체의 면역반응을 억제하고
착상 전 자궁내막에 직접 작용하여 초기 임신 유지의 핵심적 역할을 담당합니다.
융합세포영양막에서 분비되는 hCG는 초기 임신의 대표적인 표지자인 동시에
충분한 프로게스테론 생합성이 가능하도록 황체의 분해를 막습니다.

이렇게 복잡다단한 과정을 통해 완성된 태반은 태아와 모체 단위를 통합하는 기관일 뿐만 아니라
다양한 호르몬과 성장인자, 사이토카인을 합성할 수 있는 내분비 기관으로서
태아의 발달부터 분만에 이르는 임신 전반에 중추적 기능을 담당합니다.

이처럼 성공적인 착상은 내분비적 여건이 준비된 자궁환경과
성숙한 배아 간의 복잡한 분자교류 및 상호작용의 결과라고 하겠습니다.

위에 소개해드린 내용보다 훨씬 다양한 요소와 일련의 과정들이 원만히 동조(동기화 synchronize)되지 못할 때
착상실패나 전임상적 유산이 일어납니다.

착상과 초기 임신 유지에 관여하는 다양한 인자들

보조생식술이 기적을 일상에 가깝게 만들어준 오늘날에도 착상과 초기임신 유지는 블랙박스 속에 담겨있습니다.
이 블랙박스는 앞으로도 오랫동안 해독되기 어렵고,
알려진 기전들에 대해 우리가 직접 개입할 수 있는 여지 역시 극히 좁을지 모릅니다.
하지만 이 과정을 온전히 분명히 이해하지 못하더라도
노력하고 개선할 수 있는 길은 여전히 유효합니다.

저희가 굳이 이렇게 길고 복잡한 이야기를 구구절절 풀어낸 이유 역시
착상과 초기 임신은 특정 시간과 공간, 물질적 기반이 조화롭게 만나 이루어내는 결과이기에
최적화된 자궁환경은 물론 부부 두사람의 전신 건강이 전제된다는 당연한 사실을 확인시켜드리기 위함입니다.
마치 봄이 오면 양지바른 기름진 땅에 건강한 씨앗이 움튼다는 이야기처럼요.

너무 뻔한 이야기가 되버렸는지 모르겠습니다.
진료실에서 그린미즈들께서 겪으시던 시행착오를 함께 아파하고, 회복하는 시간 동안
때로 지친 마음에 저희에게 주시는 질문들을 떠올립니다.

'저는 언제쯤 임신이 되나요? 저랑 비슷한 시기에 치료 시작한 분들은 다들 잘 되던데..'
'이번에 좀 무리해서라도 임신을 하고 싶어요...기다리기도 지치구...제 나이도 있고 ...마음이 급해요'
'두줄이 나왔다가도 생리를 해버리니 기대하기도 겁나요...정말 답이 없는건가 싶기도 하고...'

이러한 질문에 흡족한 답변을 드리고 매번 확신을 안겨드리지 못하는 저희의 부족함이 한없이 아쉽습니다.
그저 저희가 드릴수 있는 확실하다 못해 너무 뻔한 답변은
여러분 각자의 임신은 확률을 예측하고, 일반론을 적용할 수 없다는 점,
쫓기는 마음으로 임신 시도를 하시기보다 충분한 몸과 마음 관리가 중요하다는 점이죠.
그 뻔한 이야기가 왜 필요한지,
내 몸 안에서 이러나는 새로운 생명의 잉태가 얼마나 다양하고 복잡한 과정들을 포함하는지
한번쯤 긴 호흡을 설명드리고 싶었습니다.

이제 온전한 병신년, 새 봄이 시작됩니다.
그린미즈 여러분께도 봄의 건강한 따스한 기운이 충만하시기를,
기다리시는 건강한 희망이 가까운 때 튼튼히 자리잡기를 기원하며
저희는 한결같은 마음과 늘 정진하는 자세로 여러분과 마주하겠습니다.

<참고문헌>
1. ER Norwitz et al. Implantation and the survival of early pregnancy. N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1400-8.
2. Niakan KK et al. Human pre-implantation embryo development. Development. 2012 Mar;139(5):829-41. doi: 10.1242/dev.060426.
3. Larseb EC. et al New insights into mechanisms behind miscarriage. BMC Med. 2013 Jun 26;11:154. doi: 10.1186/1741-7015-11-154.
4. Macklon N,S et al, Conception to ongoing pregnancy: the `black box' of early pregnancy loss.Human Reproduction Update, Vol.8, No.4 pp. 333±343, 2002
5. 김정구 외. <부인과내분비학> 대한산부인과학회, 2012
6. 이택후 외. 임신의 생리 및 불임의 역학. 대한의사협회지 2007