시험관아기 시술에 있어 '난소의 저반응'...과연 기준이 무엇일까요?[대전 난임 유앤그린한의원]

앞선 글에서 지글러 박사의 강연 내용을 토대로
난자의 양과 질 간의 상관성, 난소예비능에 관한 오해를 풀고,
주어진 지표들을 균형있게 이해하고 받아들일 필요성에 대해 알아보았습니다.

https://blog.naver.com/greenmiz/220630677165

다양한 임상지표와 검사결과는
진료 현장에서 임상의가 정확하고 바람직한 치료적 결정을 내리는데 필요한
객관적 근거이자 도구가 됩니다.
다량의 정보 간에 상대적 비중과 선후 관계를 균형있게 분별하고 판단하는 것이
숙련된 임상의의 조건이기도 하죠.

그러나 긴 시간동안 난임과 씨름하며 이런 저런 시행착오를 경험한 부부들에게
이러한 정보들은 근거나 도구라는 단어들로 일축하기 어려운 무게로 느껴져
때로는 필요이상의 우려와 좌절감을 가중시키기도 합니다.

주어진 자료를 보편적이고 객관적으로 해석하되
난임 부부 저마다가 가진 특수상황을 고려하고, 배경 요인이 주는 영향을 참작하여
전인적인 치료방향을 함께 모색해야 하는 이유가 여기에 있습니다.

이번 포스트에서는 지난 이야기의 연장선상에서
난소저반응(Poor Ovarian Response, POR)에 대해 다루어 보고자 합니다.

- 난소저반응 정의의 일관성 문제
- 2011년 볼로냐 합의의 배경 및 도출안
- 볼로냐 합의의 의의와 한계

지금으로부터 30여 년 전, 난포자극호르몬(FSH)및 HMG를 투여한 과배란 자극에
불충분한 난포 성장이 나타나며 낮은 에스트라디올의 수치를 보이는 여성의 증례로
'난소저반응'에 대한 최초의 사례가 보고되었습니다.
이후로 난소저반응의 병리, 임상 특징과 치료적 접근에 대한 연구가 다양한 방식으로
오늘날까지 꾸준히 이어지고 있습니다만
인간 임신을 다루는 연구의 윤리적 문제, 제한된 연구대상자 수 등의 한계 외에도
연구자들의 발목을 붙잡는 근본적인 어려움이 남아있었죠.

난소저반응이란 무엇인가?
어떤 사람에게 어떤 기준으로 난소 저반응을 진단하는가?
그 근거는 무엇인가?

이처럼 중요하고 기본적인 질문들에 대한 답이 최근까지 정확하게 정립되지 못한 것입니다.
Poor Ovary Response라는 명칭 조차도 기존의 연구들에서 다양한 변용이 보입니다.
가장 흔한 수식어들은 'poor', 'low'인데 일부에서는 'slow', 'inadequate', 'suboptimal' 등의
표현이 쓰이기도 하죠. 후자는 대개 난소의 본질적 능력을 강조하고자 하는 의도가 든 반면,
'Poor' 'low'는 관찰되는 난포의 수에 포커스를 두는 수식어로 볼 수 있겠습니다.
그런 의미에서 가장 적절한 표현은 'poor'겠죠?

2009년까지 난소 저반응을 다룬 주요 임상 연구들 -
연구별로 난소 저반응에 관한 35개 이상의 다른 정의가 활용되었습니다.

난소 저반응에 대해 국제적으로 합의된 정의와 진단기준 제시는
학계와 임상 모두에 절실히 요구되는 사안이었기에
2010년 이탈리아 볼로냐(Bologna)에서 열린 유럽생식의학회(ESHRE) 워크샵에서
난소저반응의 정의를 표준화하기 위한 연구 그룹을 조직하게 되었고
그 성과가 2011년 4월에 발표되었습니다.

산부인과학, 남성의학, 태생학, 윤리학, 심리학, 생식내분비계, 생식유전학, 생식관련 수술,
보조생식술의 안전성 검토, 줄기세포 분야 등 각계 전문가들을 포함한 분과별 위원들로
구성된 그룹이 결성되어
난소의 저반응에 대한 국제적 정의를 내린 과정은 다음과 같습니다.

a) 난소저반응과 관련된 나이 및 위험요소

* 여성의 나이 - 과배란 처치에 따른 성장 난포수 감소는 여성의 연령증가와 상응한다는 사실은
이미 다수의 연구를 통해 확인되었습니다.
노화에 따른 원시 난포수 감소와 더불어 난포자극호르몬에 대한 난소의 감수성 감소도
이러한 경향에 한 몫할 것으로 추정됩니다.

난소의 저반응은 여성의 나이 증가에 연동하는 경향을 보입니다.
과배란 자극에 의해 성장하는 난포가 3개 이하로 나타나는 비율을
의미하는 주기 취소율도 여성의 연령증가와 상응합니다.

그러나 연령 증가의 영향에도 불구하고 가임력을 가진 여성에서 과배란을 통한
난포와 난자의 회수는 여전히 가능하며,
젊은 여성이 난소저반응에 온전히 자유로운 것은 아닙니다.

따라서 40세 이상의 여성 연령은 난소저반응의 분명한 위험요인이 되지만,
난소저반응군을 진단하는 수순 상 관련 검사결과를 전제로 삼습니다.
즉, 과거에 체외수정 사이클 취소 경험이 있는 40세 이상의 여성이라야
난소저반응군으로 분류할 수 있는 거죠.
동일한 관점에서 젊은 여성이 첫번째 사이클동안 난소저반응을 보일 경우
난소예비능 검사 결과나 후속 사이클에서 증강보완된 과배란요법을 통한
난포성장에 재차 실패할 경우 비로소 진단기준을 만족하는 것으로 볼수 있습니다.

* 난소기능에 영향을 미치는 선천성, 후천성 질환
염색체 이수성이나 구조적 이상 ( 대표적인 예로 터너증후군이나 FMR1 유전자 변이가 있지요)을
동반한 경우, 또는 노화에 따른 생식기능 관련 염색체 변이 역시 난소예비력 감소에 관여할 수 있습니다.
이들 질환은 조기폐경과 고나도트로핀에 대한 난소 감수성을 떨어뜨려 과배란에 따른 반응을 저하시킬 수 있습니다.

난관손상에 관여하는 감염성 질환 - 클라미디아 등 , 난소의 자궁내막종이나 난소낭종으로
수술적 절제를 경험한 여성 역시 난소 저반응의 위험요인을 갖춘 경우에 해당합니다.
특정 성분을 포함한 항암치료를 겪은 경우 또한 잔존 난포의 심각한 손상을 줄 수 있고,
원발성 난소기능저하의 위험요인이 됩니다.
생리주기의 단축 또한 난소저반응의 위험율을 높이는 또하나의 요인이 될 수 있습니다.

b) 난소예비능 체크

현재 고나도로핀을 사용하여 난소저반응을 예측하는 각종 임상 지표들이 알려져 있습니다
- 기초 난포자극호르몬(FSH),인히빈 B, 동난포수(AFC), 난소용적, 항뮬러리안 호르몬(AMH) 등이
대표적이죠.
앞선 포스팅에서 지글러 교수의 강연 내용에 지적되었듯
현존하는 지표들은 난자의 양과 질을 정확히 보여준다고 보기 어렵습니다.

난소예비능 지표는 원시난포잔존량과 난자의 생식능을 두루 반영할 수 있어야 이상적이지만
위의 테스트들은 생리주기 초반 FSH 분비 과정에서
동원되는 동난포수나 호르몬 변화를 측정한 간접적인 척도들이죠.
따라서 테스트 결과와 실질적 난소 예비능의 일치율은 단언하기 어렵고,
특히 생식세포의 질적 측면을 정확히 반영한다고 볼수 없습니다.

대다수의 연구결과에서 난소저반응에 대한 가장 높은 민감도와 특이도
지표는 AFC와 AMH로 확인되었습니다.

난소예비능을 예측한 그래프들로 민감도와 특별성을 기준으로 좌측은 기초난포자극호르몬의 활동,
우측은 동난포수와 항뮬러리안호르몬의 활동을 나타냄. 저반응을 예측하기 위해 민감도와 특별성과의 관계를
기준으로 난포자극호르몬(FSH), 항뮬러리안호르몬(AMH), 동난포수(AFC)의 활동들을 그래프로 나타냈습니다.
기초난포자극호르몬을 사용하였을대는 저반응 예측의 정확성은 단지 높은 한계수치에서만 정확하였고,
항뮬러리안호르몬(AMH)과 동난포의수(AFC)의 정확성은 대체적으로 정확하였습니다.

다만 이들 지표 역시 10~20% 의 위양성율을 가지며, 난소예비능에 관련한
다양한 검사들을 병행하는 방식으로 예측성이 현저히 보완된다는 근거는 없기에
난소저반응을 진단하는 1차적 기준으로 보기 어렵다는 것이 전문가들의 중론입니다.
따라서 대용량 난포자극호르몬 투여에 대한 난소저반응을 보인 과거력을 가진 여성이
난소예비능 지표에 기준치 이하의 반응을 보일 경우 난소저반응 고위험군으로 배속할 수 있겠습니다.

c) 난소저반응에 대한 이력

이 기준에 관한 논점은 크게 두가지로 나뉩니다.
- 과거 난소저반응을 진단한 기준 및 조건이 정확했는가
- 난소 저반응을 진단하는 과정에 활용되는 파라미터(인자)

난소 저반응은 고나도트로핀 자극 동안 초음파 스캔 상 관찰되는 성장난포 수를 고려하여 진단합니다.
그러나 진단에 관한 일관되고 구체적인 매뉴얼(측정시점, 성장 난포의 직경 기준)이 부재하다보니
난자 회수량(3~6개 미만)을 두고 난소저반응을 진단하는 실정이었습니다.

아울러, 대다수의 연구들이 1회의 과배란 결과를 두고 난소저반응을 진단하였습니다.
문제는 단발성 난소 저반응이 일시적으로 일어날 수 있는 현상이고,
후속 사이클에서 호르몬 투여량을 조절하거나, 심지어는 과거와 동일한 투여방식을 유지할 경우에도
재발되지 않을 수 있다는 점입니다.
연구결과 상 난소 저반응을 보인 여성이 다음 주기에서 저반응을 재차 경험할 확률은 62.4%로,
적어도 1/3이 추후 싸이클에서 정상인 과배란이 가능한 것으로 알려져 있습니다.
이처럼 주기별로 성장난포 수의 다양한 기복이 나타나는 현상(high intercycle variability )은
초음파 상으로도 확인되었습니다.
이러한 다양성 또한 난소 저반응을 진단하는 과정에 반드시 참작되어야할 요소가 되겠지요.

이러한 합의를 통해 제안된 유럽불임학회의 저반응군 진단 기준은 다음과 같습니다.

1. 다음 세 가지 중 최소 두 가지 기준을 만족할 때
1) 40세 이상의 고연령 또는 저반응에 대한 고위험인자가 있을 때
2) 이전에 저반응 경력이 있을 때 (전통적인 과배란 유도시 3개 이하의 난자가 나온 경우)
3) 난소예비력 검사시 비정상적인 결과가 나올 때
(전동난포수 5-7개 이하 도는 항뮬러리안호르몬 수치가 0.5-1.1 이하로 나올 때)

2. 위 기준에서 1), 3)에 해당되지 않더라도 과거 난소 저반응을 2회 이상 경험한 경우

이처럼 대대적이고 정밀한 학제간 연계를 통해 도출된 볼로냐 정의가 공표되어
새로운 기준으로 자리 잡아가고 있지만 연구자들은 여전히 이 정의에 포함된 기준조차
일관된 병태생리로 설명될 수 없는 상이한 속성의 집단을 배제하지 못한다고 지적합니다.
앞으로도 다양한 임상적 검증과 메타분석 등을 통한 비판적인 평가를 수용하여
세부적인 보완의 필요성이 남아 있는 셈이지요.
주어진 결과만을 두고 난임 진료 일선의 임상의들이 과배란과 난소 저반응의 예측과 예후에 대해
섣부른 낙관도 비관도 하기 어려운 이유가 여기에 있습니다.

볼로냐 기준 상 실제 난소저반응군에 해당하는 경우,
특히 고령 여성의 난소저반응이 반복되는 상황에서는 회수된 난자의 수 뿐만 아니라
질에 대한 우려도 간과할 수 없는 것이 사실입니다.
난소에 부담이 덜한 자연주기 요법을 위주로, 안드로겐 제제, 성장호르몬, 항산화제 처방 등
난자의 질과 난소 반응을 개선시키기 위한 다양한 노력들이 시도되고 있지만
보편적인 효과과 득실에 대해서는 여전히 많은 연구가 필요한 상황입니다.

이어지는 이야기에서는 난소기능 향상에 도움이 되는 한약을 주제로 만나뵙겠습니다.^^