자궁내막증이 생긴다는 다양한 가설들 [대전 자궁내막증 유앤그린여성한의원]

TIAR란 Tissue Injury And Repair, 즉 ‘조직 손상과 복구’의 줄임말입니다.
우리 몸의 조직에 상처가 나고 그것을 수복하는 과정에는 에스트로겐이 관여합니다.
즉, 상처를 입은 조직에서는 국소적으로 에스트로겐을 합성해서 조직의 수복에 활용한다는 것이죠.
이는 상처복구를 위한 우리 몸의 정상적인 생리기전입니다.그런데 자궁과 난소는 우리 몸속에서 에스트로겐에 가장 많이 노출되어 있는 곳입니다.
그러다 보니 상처가 났을 때 다량의 에스트로겐에 노출되면 조직이 비후될 수 있습니다.
새살이 적당하게 돋고 말아야 하는데, 호르몬의 영향을 받으면 살이 두껍게 자란다는 것이죠.
손가락에 상처를 입으면 상처에 새살이 돋으면서 두꺼워지는 경우는 별로 없는데,
자궁에서는 상처가 한번 나면 새살이 아주 두껍게 돋아날 수 있다는 것입니다.그리고 이러한 상처-복구 과정이 반복되면 자궁선근증 같이 병변이 두껍게 형성될 수 있습니다.
이러한 과정을 TIAR, 즉 Tissue Injury And Repair라고 해서
지금은 자궁내막증이나 자궁선근증이 생기는 가장 주요한 병리 기전으로 받아들여지고 있습니다.
STAR는 스테로이드생성급성조절단백질(STeroidogenic Acute Regulatory protein)의 약자인데,
위의 도표는 염증과 통증으로 인해 STAR와 방향화효소들이 발현되면서
에스트로겐 생성을 매개하여 혈관신생과 조직 증식이 발생한다는 것을 보여주고 있습니다.

그렇다면 이러한 TIAR 기전이 이소성 증식과 무슨 상관이 있을까요?
자궁의 근육층은 쉽게 상처를 받는 조직입니다.
도표에도 나와 있듯이 수술 등의 외부자극으로 상처를 입을 수도 있고,
생리통으로 인한 자궁 내 압력상승으로도 상처를 입을 수 있습니다.
자궁은 가만히 있는 기관이 아니라 소장이나 대장처럼
자궁근육이 연동운동을 해서 움직이는 기관입니다.그런데 에스트로겐은 이러한 자궁의 연동운동을 더 항진시킨다는 특징이 있습니다.
그래서 앞 슬라이드의 도표에 hyperstalsis라고 적혀 있었죠.
여성의 자궁은 가임기 동안 반복적으로 여성 호르몬에 노출되는데 생리통이 있거나
여성 호르몬 분비가 많은 여성이라면 자궁 내 압력 증가로 인해
자궁에 미세한 자체 외상(Auto-traumatization)을 입게 됩니다.그리고 자궁근층에 상처가 나거나 압력이 높아지면
자궁내막의 기저층이 분리되는 계기가 될 수 있습니다.
즉 자궁내막의 파편이 부스러기처럼 떨어져 나온다는 것인데,
이것이 바로 이소성 증식의 시작겠죠.
분리된 자궁내막은 자궁근층의 상처로 벌어진 틈으로 들어가게 되거나,
역류를 통해서 골반강으로 넘어가 다른 기관의 표면에 부착될 수 있습니다.자궁 내막의 침범 현상은 취약한 자궁 내막이나
손상된 자궁 내막 – 자궁 근층 경계면에서 잘 발생합니다.
자궁의 자체 외상에 의한 archimetra(the Junctional Zone myometrium)의
만성적인 증식과 만성 염증 상태는 선근증의 주요 병태 생리 중 하나입니다.

요컨대, 자궁 근층의 비정상적 수축은 JZ에 미세 외상을 유발하여
국소 에스트로겐 생성, COX-2 매개 염증반응, 옥시토신 수용체 민감도 증가에 따른
자궁 연축 촉진 등을 야기하여 추가 외상을 유발하는 악순환을 지속하는 것입니다.
통증과 이소성 증식이 이처럼 별개의 현상 같지만 밀접하게 연관되어 있는 것이지요.

다음으로는 방향화효소와 관련된 내용입니다.
PCOS에 대해 설명할 때 방향화효소 억제제가
새로운 치료 대안으로 떠오르고 있다고 언급한 바 있습니다.
방향화효소는 안드로스테네디온과 테스토스테론을
각각 에스트론(E1)과 에스트라디올(E2)로 전환하는 하는 반응을 촉매합니다.방향화효소 유전자는 인체에서 몇 종류의 세포에서만 존재하는데,
난소의 granulosa cell, 태반 융합세포영양막, 지방조직, 피부 섬유아세포, 뇌 등이
방향화효소를 가지고 있습니다. 그리고 논란이 있기는 하지만 자궁내막과 자궁근층은
매우 많은 에스트로겐 수용체를 갖고 있음에도 불구하고
자체적으로 방향화효소를 발현하지 못 하는 조직으로 알려져 있습니다.얼마 전까지만 하더라도 에스트로겐의 작용은 내분비 기전에 의해서만 일어난다고 생각되었습니다.
다시 말해, 자궁내막과 자궁근층에 작용하는 에스트로겐은 모두 난소에서 분비되거나
지방조직에서 전환된 에스트로겐이 혈류를 통해 순환하여 타겟 조직으로 운반되어
에스트로겐 작용을 한다는 것입니다.하지만 유방암에서의 방향화효소 발현에 대한 최근 연구를 통해 유방 조직에
에스트로겐이 작용하는 데 있어서 근거리분비(paracrine) 기전이
중요한 역할을 수행한다는 사실을 알아냈습니다.
에스트로겐은 유방의 지방조직 섬유아세포에서 방향화효소에 의해서 생성될 수 있으며,
이렇게 생겨난 에스트로겐이 유방 상피세포의 악성화를 촉진할 수 있다는 것입니다.

나아가 자궁근종과 자궁내막증에서 에스트로겐이 병리조직 자체로부터
직접 공급(intracrine)될 수 있다는 것이 밝혀졌습니다.

슬라이드에 나오는 Estradiol 17β은 자궁내막증 조직을 성장시키는 주요한 생화학물질입니다.
자궁내막증 조직은 P450 aromatase를 과도화게 발현하여 에스트로겐을 직접 합성할 수 있습니다.
따라서 최근의 자궁내막증에서 에스트로겐 합성에 따른 자궁내막증 조직 성장을
저지하기 위한 방법으로 aromatase inhibitor가 주목을 받고 있는 것입니다.
반면 자궁내막증이나 자궁근종이 없는 자궁내막 조직이나 자궁근층의 세포에서는
방향화효소가 발현되지 않습니다.

#5 슬라이드에도 나와 있듯이 PGE2는 자궁내막증 기질 세포의 방향화효소 활성을
유도하는 것으로 나타났습니다. PGE2는 cAMP 경로에 관여하여 방향화효소 활성을 나타냅니다.
한편, 에스트로겐은 자궁내막증 기질세포의 COX-2를 자극하여
PGE2 생성을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다.

즉, 양성피드백 루프가 자궁내막증 조직에서
국소적으로 에스트로겐과 PG를 끊임없이 생성하게 됩니다.
자궁내막증의 특징인 증식성과 염증성 소견은 바로 이러한 양성 피드백 기전과 관련이 있는 것입니다.

에스트로겐에 반응하는 골반내 질환 중에서도 자궁내막증에 대한
방향화효소 발현의 연구가 상당히 진행되었습니다.
매우 높은 농도의 방향화효소 mRNA가 난소 밖에 존재하는
자궁내막증 조직과 자궁내막종에서 관찰됩니다.

자궁내막증의 기질세포를 배양하여 cAMP로 자극하면
태반 융합세포영양막에 비해서 매우 높은 방향화효소 활성이 나타납니다.
그 외에도 자궁내막증 조직에서 방향화효소의 활동을 유도하는
다른 인자들에 대한 연구가 진행되었습니다.

더욱이, 심한 자궁내막증 여성에서는 자궁내의 자궁내막 조직에서도
마찬가지로 방향화효소 mRNA가 검출됩니다.
비록 그 양은 자궁내막증 조직에 비해서는 적지만,
정상적인 여성에서는 아예 방향화효소가 발현되지 않기 때문에 이는 주목할 만한 발견입니다.

이 그림은 임신 시 배아가 이식하는 과정을 나타낸 것입니다.
일반적으로 액티빈(activin)이나 TGF-β는 난소에서도 분비가 되지만 자궁의 내막에서도 분비됩니다.
특히 TGF는 배아의 발달을 돕고 또 배아에서 분비되는 TGF-β에 의해
내막 상피세포의 자연사가 일어나면서 자연스럽게 착상이 이뤄지게 됩니다.이것을 임신과 관련짓지 않고 생각해보겠습니다.
형질변환성장인자로 번역되는 TGF-β는 실제로 어떤 형질의 변화를 일으키기 때문에
선근증과 연관된 주인자인데요. 어쨌든 액티빈이나 TGF가 정상적으로는 내막 상피에서 분비되어
내막의 증식을 도와주는 역할을 하는데 병적인 상태가 되면,
특히 TGF는 내막근층 표피세포 수용체와 결합해서 근육 단백질을 분해하는 쪽으로 작용을 합니다.
그로 인해서 내막조직이 근층 내로 침입하게 되고 증식하면서 섬유화 과정이 진행되게 된다는 것입니다.

증식과정을 설명하다 보니까 자궁내막증과 자궁선근증에 대한 내용을 섞어서 설명하게 되었네요.
이번에는 주로 자궁내막증과 관련된 가설들입니다.
앞서 언급했던 생리혈 역류설을 제외한 가설들입니다.체강상피 화생설은 체강상피에서 분화된 중피가 내막조직으로 화생된다는 이론입니다.
특별히 역류가 생기지 않더라도 내막증이 생길 수 있다는 얘기죠.
그래서 생리를 시작하기 전에 생긴 내막증이나
사지에 발생한 내막증도 설명할 수 있기는 한데 문제가 있습니다.이 이론대로라면 체강상피 중에 복막에 있는 상피조직도 내막조직으로 변화될 수 있어야 하므로
남성의 복막에 있는 세포나 조직이 자궁내막으로 변화하는 경우가 보고되어야 하는데
실제 남성들에게서는 자궁내막증이 발생하지 않거든요.이런 부분을 보완하기 위해 나온 이론이 유도설이라고 생각하시면 됩니다
유도설은 역류된 생리혈 중에 상세불명의 생화학적 인자가 존재해서
그것이 복막세포들의 내막세포로의 변화를 유도한다는 학설입니다.
혈액성파종설은 아시는 것처럼 혈액이나 림프를 통해서 내막조직이
원위부로 전파될 수 있다는 것입니다.

설명되지 않는 부분을 어떻게든 설명하려고 하다 보니까 이런 저런 가설들이 생기는데
실제 어느 한 가지로 자궁내막증의 발생을 완벽하게 설명하기는 쉽지 않습니다.
‘이렇게 설명을 하기도 하는구나.’하고 가볍게 보시면 될 것 같습니다.
그 외 유전적인 요소라든가 여러 가지 면역 관련 요소, 환경호르몬 등이
자궁내막증 발생에 영향을 끼친다고 알려져 있습니다.

환경호르몬에 대해서는 조금 더 살펴보도록 하겠습니다.
제노에스트로겐(Xenoestrogen)이라고도 부르죠.
정상적인 상태에서는 에스트로겐이 에스트로겐 수용체와 결합해서 자연스러운 작용이 이뤄지는데요,
환경호르몬이라고 하는 내분비 교란물질이 에스트로겐 수용체로 하여금 착각을 일으키게 해서
자기들이 에스트로겐 수용체와 결합해서 여러 가지 비정상적인 에스트로겐 효과를 유도할 수 있습니다.그래서 여기 표현한 것처럼 정상적인 에스트로겐의 효과를 흉내 내서
비정상적으로 조직의 성장을 자극하고 유도합니다.
난소낭종이라든가 자궁내막증, PCOS, 자궁내막증, 섬유아세포 유방병 등을 포함한
여러 가지 질환이 모두 이와 관련되어 있다고 할 수 있겠죠.
1주차에서 PCOS 강의 때도 언급한 것처럼 환경호르몬은 내분비체계를 전반적으로 교란시키기 때문에 호르몬 관련 질환의 발생율을 높일 수밖에 없습니다.
항상 그와 관련된 부분에 대해서도 잘 설명하고 지도할 필요가 있겠습니다.