황체기보강(착상주사)의 그늘, 프로게스테론 알러지 [대전난임유앤그린한의원]

앞선 글에서 살펴보았듯 황체기보강은 대부분의 보조생식술 진행 과정에서 필수적인 치료이고,
프로게스테론 투여는 그중 안전하고 안정적인 방편지만
생각보다 적지않은 여성들이 치료유지 과정에서 불편감을 겪습니다.
주사나 질정을 수주 이상 사용하는 과정의 귀찮음, 일시적인 통증이나 이물감을 넘어
일중 지속되고, 때로는 다양한 양상으로 늘어나는 각종 전신증상으로
일상생활에 어려움을 겪기도 하지요.

드물지 않게 나타나는 황체기보강의 부작용은 알러지반응입니다.
피부염(홍반, 구진, 두드러기, 부종), 숨가쁨, 가슴두근거림, 발열 등의 전신 증상을 동반하기도 하고
우울감이나 불안감을 비롯한 정서기복 외에도
극히 드물지만 알러지성 폐렴(호산구성 폐렴)이나 아나필락시스를 일으키기도 하지요.

(좌) 과배란 유도후 착상유지를 위해 복용한 경구 프로게스테론제제에 의한 약진(홍반성 구진 및 판이 융합된 양상으로 양측 오금, 팔굽관절, 복부, 엉덩이 등에 대칭적으로 발현). 발열, 오한, 간지러움을 동반한 양상으로 프로게스테론 중단 후 항히스타민 투여와 국소스테로이드 도포로 치료 10일째에 회복된 증례입니다. 대한피부과학회지 40(4)2002.(우) 경질프로게스테론 겔을 이용한 황체기보강 2일차에 발생한 피부 병변 - 소양감을 동반한 연홍색의 부종성 피부반점이 대퇴부와 겨드랑이, 둔부 등에 발현되었습니다. Jennifer Jenkins et al. J AM ACAD DERMATOL 2008 Autoimmune progesterone dermatitis associated with infertility treatment

이처럼 만만찮은 부작용들이 있지만 급격한 과민반응이 아니라면 섣불리 투여를 중단하기보다
제형을 바꿔가며 증상을 관리하고 견디며 치료기간을 채우는 것이 대부분입니다.
실제로 주사제, 질정, 겔 등 프로게스테론의 투여 경로를 바꾸는 과정에서
증상이 줄거나 없어지는 경우도 있지만, 유사한 수준으로 지속되는 경우도 있습니다.

문제는 이러한 노력에도 불구하고 안타까운 착상 실패를 경험한 후
약물을 중단하였음에도 짧게는 수주, 길게는 몇달간 증상이 지속되거나
주기적인 불편감을 겪는 경우도 있다는 점이죠.
이번 글에서는 프로게스테론 과민반응의 원인과 주요 특징에 대해 살펴보겠습니다.

조금씩 다른 질환, 자가면역성 프로게스테론 피부염? 약물유발성 프로게스테론 피부염? 프로게스토겐 과민반응?
자가면역성 프로게스테론 피부염(Autoimmune progesterone dermatitis (APD))은 본래
가임기 여성이 매 생리주기마다 프로게스테론의 분비 양상에 따라 기복을 보이는,
명칭 그대로 자가면역성 피부과민반응을 가진 경우를 지칭합니다.
임상양상은 매우 다양하게 - 간지러움(소양감), 두드러기, 습진, 대소수포성 발진,
혈관 부종과 후두경련에 의한 호흡곤란 등의 전신증상을 수반하며,
매 생리시작 전 3–10일 경, 즉 프로게스테론의 분비가 증가하는 황체기 무렵에
동일한 증상이 나타나 생리개시와 함께 증상이 소실되는 것이 특징이지요.

자가면역성 프로게스테론 피부염의 임상양상. (A) 구강점막의 미란 (B) 아래팔과 손목에 나타난 다형성 홍반

A. 자가면역성 프로게스테론 피부염의 주기적인 발증 패턴(연두색 화살표 지점에서 75%의 여성이 증상발현을 경험)은 프로게스테론의 혈중농도 변화에 직접적인 영향을 받습니다. B. 팔꿈치에 나타난 프로게스테론 피부염 (좌측), 흉부에 발현한 프로게스테론 피부염 (우측)

초경 이후 이러한 증상이 발현되어 매 황체기마다 전신증상을 경험하는 경우도 있고,
별다른 자각증상이 없던 여성이 임신이나 유산 과정에서 최초로 증상을 발현하거나
프로게스테론을 함유한 피임제나 약물을 복용한 후 주기적인 피부염과 전신증상을 겪는
드문 사례들이 국내외 논문을 통해 보고되고 있습니다.

본래 자신의 몸에서 생성되는 호르몬에 의해 일으키는 과민반응이라는 의미에서
자가면역성 질환으로 배속되고 있지만 일부 증례에서는
황체기보강이나 합성프로게스테론에 의한 1회성 전신반응들도 APD의 일종으로 보고하기도 했습니다.

자가면역성 프로게스테론 피부염의 임상양상은 두드러기, 수포성 발진, 다형성 홍반, 습진, 반점상구진 등이 대체로 보고되었고, 관련된 증상으로 가지러움, 호흡곤란, 혈관부종, 작열감, 소화기 증상 등이 수반되었습니다. Autoimmune progesterone dermatitis: Update and insights☆,☆☆ Tegan Nguyen, A. Razzaque Ahmed ⁎

약제성 프로게스테론 피부염? 프로게스토젠 과민?

실제로 프로게스테론은 우리 몸에서 합성, 분비되는 호르몬 외에도
외인성(약제) 프로게스테론이나 프로게스틴을 통칭하는 흔히 의미로 쓰입니다만
분자적 수준에서 이들은 조금씩 상이한 구조를 가집니다.

프로게스테론 유래에 따른 조직학적 소견의 감별점이나 고유의 임상증상은 없으며
각 사례별로 상이한 임상 스펙트럼을 보이기에 비록 자가면역병증의 근거가 불충분한 상황에서도
황체기에 주기적인 발증을 보이며, 배란억제 시 이러한 증상이 개선될 때,
피내 프로게스테론 주입에 의한 즉각형 또는 지연형 과민반응으로 APD의 진단 근거를 삼습니다.

그러나 최초 발증에 가까운 시기에 프로게스테론 제제 투여의 기왕력이 있는 경우
약제성 프로게스테론 피부염으로 엄격히 분류한 연구도 있습니다.
약품의 원료인 미분화 프로게스테론을 제조하는 과정에서 용매나 보존제로 쓰이는
참깨, 땅콩오일, 벤질 알코올 등이 알러지의 악화요인 또는 잠재원인일 것으로 보는 견해도 있구요.

이같은 APD 진단의 과도한 이질성을 개선하기 위해
프로게스테론 과민반응에 관한 기존 증례를 후향적으로 분석한 최근의 연구에서는
합성호르몬과 천연프로게스테론, 프로게스틴을 포괄하는 광의의 개념으로서
프로게스토겐“progestogen” 과민이라는 새로운 명칭이 제안되기도 했습니다.

프로게스토겐 과민반응의 분류 체계 - 초경 이후 황체기마다 프로게스테론의 분비변화에 따라 과민반응을 보이는 경우나 체외수정을 통하지 않은 임신 이후 주기적인 황체기 과민반응이 타나난 경우를 내인성 프로게스토겐 과민으로 분류합니다. 그에 비해 프로게스테론 약제에 노출된 과정에서 발증하였거나 약제에 노출된 이후 주기적인 황체기 과민반응을 나타내는 경우 외인성 프로게스토겐 과민으로 분류합니다.

발병기전
명칭의 모호성을 설명드리는 과정에서 짐작되시듯
이 질환의 병리기전에 대해 구체적으로 밝혀진 사실은 없습니다.
개인차가 큰 다양한 임상증상 역시 본 질환이 상이한 병리를 포괄하는 문제임을 시사합니다.

주요 가설로는 과거 프로게스테론에 노출된 경험이 있는 환자들이 면역 감작을 일으켜
다음 노출에서 보다 급격한 과민반응을 일으키는 것으로 보는 추측이 있고,
스테로이드 그룹의 다양한 호르몬 간에 교차민감성(Cross-sensitivity)을 가진 경우
프로게스테론에 대한 사전 노출없이도 과민반응을 보일 수 있을 것이라고 보는 가설도 있습니다.
바이러스나 음식 항원에 의한 교차반응의 가능성도 제기되고 있으며,
심지어는 세 자매에 동일하게 프로게스테론 알러지가 나타난 증례도 보고되어
병인을 사람의 주조직적합성 복합체상의 특성에서 찾는 시도도 이루어지고 있습니다.

검사
앞서 소개해드린 진단 기준에서 언급되었듯 프로게스테론 과민진단 가장 기본이 되는 검사는
프로게스테론의 피내주입이나 첩포에 의한 즉각형 또는 지연형 피부반응을 관찰하는 방법입니다.

프로게스테론 피내반응검사법의 예 : 일반적으로 액상의 프로게스테론 현탁액을 희석하여 환자의 아래팔에 피내주입합니다. 주입 후 1형 과민 반응에 의해 수분 후 두드러기 반응이 일어날 수 있고, 4 형 과민반응에 의해 24∼96시간 이후에도 반응이 나타날 수 있습니다.

그러나, 프로게스테론 알러지를 가짐에도 불구하고, 피부검사상 양성을 보이지 않는 경우도 있고,
소량의 프로게스테론에는 음성소견을 보이기도 하며
조직학적 특이소견은 없기에 정확한 진단을 위해 좀더 면밀한 관찰과 주의가 필요합니다.
조금 더 드물지만, 심각한 과민반응으로는 호산구성 폐렴과 아나필락시스 반응이 있습니다.
호산구성 폐렴
호산구성 폐렴은 다양한 원인에 의해 폐와 말초 혈액 내에 호산구가 증가되는 염증성 질환입니다.
기생충감염이나 약제에 의해 발병하는 경우도 있고,
레플러증후군이나 알러지성 육아종증과 같이 원인이 불분명한 경우도 있습니다.
지금까지의 문헌보고에 의하면 체외수정 시술 후 황체기보강 차 투여된 프로게스테론과 연관된
급성 호산구성 폐렴이 국내외에 소수 보고되고 있습니다.
이들 증례에서 환자들은 대개 수일간 지속된 급성 호흡기증상 - 호흡곤란, 마른 기침, 발열 등을 보였고 심한 저산소증과 함께 청진상 폐렴을 시사하는 잡음과
흉부 X-ray 상의 특이적인 간질성 폐침윤 소견을 나타내었습니다.

체외수정 과정에서 발생한 호산구성 폐렴 - 해당 증례의 여성은 13일 전 배란유도를 하고, 황체기보강을 시작하여 체외수정 시술을 진행했습니다. 이 후 별다른 증상없이 수일간 지내던 중 발열, 기침, 배뇨곤란이 발생하고 이어 호흡곤란까지 동반되었습니다. 체외수정과정에서 투여한 근육주사용 프로게스테론 제재는 환자가 2년 전에 사용한 프로게스테론 제품과 달랐으며 그 당시에도 자가 근육주사를 하였으나 특별한 증상이 없었고 정상적인 출산을 했습니다. 발병 당시 촬영한 단순 흉부 방사선 검사상 폐렴을 시사하는 보편적인 소견이 나타났습니다.(A) 입원치료과정에서 환자는 스테로이드 치료를 병행하며 프로게스테론 제제를 경질 처방으로 전환함으로써 극적인 증상 호전 및 단순 흉부 방사선의 완화를 보였습니다.(B).박정웅 외. 체외수정 시술 후 프로게스테론 근육주사와 연관된 급성 호산구성 폐렴 1예Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 67. No. 6, Dec. 2009

피부염과 마찬가지로 급성 호산구성 폐렴의 원인 또한 첨가제나 보존제에 의한 과민반응인지
혹은 프로게스테론 자체에 의한 것인지 아직 확실하지는 않았지만
프로게스테론 약제를 이용한 유발 검사에서 재차 과민반응을 나타내었습니다.
전반적인 증례에서 환자들은 스테로이드 투여 및 프로게스테론 투여방식의 변경 등을 통해
양호한 임상경과를 보였습니다.

아나필락시스
앞선 문제들에 비해 아나필락시스는 보다 전신적이고 극렬한 증상을 포괄하는 과민반응입니다.
원인 물질에 접촉한 직후부터 대부분 1시간 안에 기침, 흉통, 입과 손발에 저린 감각, 빈맥, 소양증을
동반한 발진, 구토 등의 증상이 나타나며, 이어 호흡곤란, 저혈압, 의식 소실 등이 나타납니다.

아나필락시스는 극소량만 원인물질에 접촉해도 즉각적인 반응이 나타날 수 있고,
즉시 치료가 이루어지면 별다른 문제없이 회복되지만, 진단과 치료가 지연되면 치명적일 수 있습니다.

프로게스테론에 의한 아니필락시스 발생의 추정 기전 (1)프로게스테론이 항원처럼 작용하여 (2) type 2 T helper cell의 발달과 활성을 촉진시키고. (3) IgE 의 생성과 알러지 반응이 개시됩니다. 이외에도 프로게스테론은 (4) 직접적으로 비만세포의 분비를 촉진하거나 (5)특정 항체와 함께 비만세포나 호염구의 탈과립화를 유발하여 (6) histamine, leukotriene, cytokine의 분비 폭발을 일으켜 급격한 전신과민반응을 야기합니다. Joy L. Snyder, MD*

프로게스테론은 극히 드문 상황에서 자가항원처럼 작용하여
type 2 T helper cell을 자극하거나 비만세포와 호염구의 탈과립화를 일으켜
급격한 전신반응을 야기할 것으로 추정됩니다.
프로게스테론 제제에 의한 아나필락시스에 관한 증례는
해외에서 보고된 피임약에 의해 유발된 드문 사례가 있습니다.
신속한 진단과 급성기 치료로 대개의 경우 무난히 회복되고
일정기간 배란억제를 통해 증상 재현과 후유증 관리가 대부분 가능합니다.
매우 희박한 경우로서 약물적 치료에 불응하는 상황이나 주기적인 증상 재현에 따른 불편감과
아나필락시스 재발에 대한 불안요소를 근절하는 치료는 난소와 자궁적출술입니다.

치료
이처럼 APD 혹은 프로게스테론 과민반응은
이질적인 임상양상과 병리기전, 비특이적인 조직학적 특성을 포괄하는 질환입니다.
급성기 증상은 스테로이드 외용제나 복약을 통해 증상을 관리하고,
일정기간 배란억제를 통해 증상 재현억제와 후유증의 최소화가 가능합니다.
대다수의 연구에서 환자들은 치료와 생활관리를 통해 관해를 이루며
심지어 저절로 좋아지는 경우도 있었습니다.
10% 수준의 재발이 보고되었고, 그중 23.6%가 치료에 다시금 호전을 보였습니다.

임신에 관련된 예후는 제한된 증례만으로 논의될만한 근거가 부족한 실정입니다만
프로게스테론 제제 변경이나 프로게스테론 탈감작 치료를 통해
체외수정을 거친 임신의 생아출산에 성공한 사례들이 몇건 보고된 바 있습니다.

보조생식술에 앞서 여러가지 고민과 노력을 이어온 여성들이라면
여기까지 복잡하고 어려운 이야기를 읽어오시며 착잡한 마음이 드실지 모르겠습니다.
과배란부터 피검까지 무엇하나 쉬운 것 없고, 익숙해지기 힘든 불편감 투성이인데
황체기 보강이 당연히 필요한 치료인 건 누가 모르나?
알고나니 더 무섭고 걱정만 늘고 대안도 마땅치 않구만...ㅠㅠ
분명히, 무엇을 알고 미리 준비한다고 해서 걱정과 두려움이 주는 건 아니고
저희가 이런 문제에 획기적이고 우월한 대안을 제시하는 것도 어렵습니다.
하지만 너무 당연하기에 소홀히 넘기는 원칙에 대해 한번더 강조드리기 위해
길고 답답한 이야기를 이어왔습니다.

보조생식술을 통해 원만한 임신을 이루는 가장 기본적인 전제는
부부의 몸과 마음을 가꾸고 돌보는 준비라는 점입니다.

매 달, 매 주기의 기회가 소중하고 아쉬운 것이 난임 부부의 절박한 심정입니다만,
앞지른 마음으로 준비되지 않은 몸을 지치게 만드는 굴레를
진료실에서 만나는 저희는 또다른 절실함과 안타까움으로 당부드립니다.

보조생식술을 시도하기에 앞서 충분한 건강관리를 통해 생식세포의 질과 착상여건을 제고하고
시술 과정의 불편감과 스트레스를 관리하는 노력이
실패의 횟수를 최소화하고, 안정적인 초기 임신 진행에 큰 도움이 될 수 있습니다.
황체기보강에 따른 부작용이나 실패 후까지 이어지는 불편감에 대한 관리는 물론,
시술을 거듭하는 과정에서 난소기능저하나 골반통, 만성적인 부종, 우울감과 스트레스 등
몸과 마음의 부담이 늘어난 경우라면 보다 적극적인 치료와 안정이 병행되어야 하구요.
한의학적 치료는 내분비기능 회복과 자궁내막의 기질적, 기능적 여건 개선은 물론,
난임과 반복적인 착상실패의 원인이 되는 건강상의 요인을 관리하고
보조생식술의 긍정적인 예후를 이끌어내는 효과가 다수의 연구로 입증되고 있습니다.

보조생식술의 성공과 안정적인 임신유지를 위해
그에 앞서 자신의 건강과 행복을 위해
스스로 노력하고 준비할 수 있는 방법들을 찾는 부부들께
저희는 마중물같은 치료와 지지로 희망을 좀더 가까이 앞당길 수 있도록 돕겠습니다.